Cell：癌症研究的下一个问题是什么？

人类对自身肿瘤发生和癌症进展的理解以及不同癌症类型的临床治疗在近年来发生了巨大的变化。然而，即使有这些进展，科学家和肿瘤学家仍然面临着许多挑战，从揭示其中的分子和细胞机制到治疗和生物标志物的开发，再到治疗后的生活质量。

今年4月13日，著名科学期刊《细胞》发表一篇专栏文章，“癌症研究的下一个重大问题” （The next big questions in cancer research）。这篇文章邀请癌症研究领域的九位著名专家，讨论目前癌症研究中的一些重要问题。专家认为，未来几年需要解决的主要问题包括：癌症发生和进展的分子和细胞机制、临床治疗、生物标志物开发、治疗后的生活质量等。文章还讨论了癌症免疫治疗、肿瘤微环境、药物耐药性等问题。其中，肿瘤微环境是一个重要的研究方向，需要综合考虑肿瘤微环境中各种细胞类型之间的相互作用，以及系统性条件对治疗效果的影响。文章还提到了全球癌症研究面临的挑战，以及如何解决这些挑战。总体来讲，这篇文章提供了有关癌症研究前沿问题的重要见解。

问题1. 性别、二态性免疫反应和生存率

专家：Sherene Loi

简介：Sherene Loi is an Australian oncologist. She is the 2021 winner of the Australian Prime Ministers Prize for Science, in the category of Frank Fenner Prize for Life Scientist of the Year. Loi is Head of Translational Breast Cancer Research, within the Peter Macallum Cancer Centre.

点评：在一个以女性为主的癌症领域——乳腺癌，从单一性别的角度观察疗效和不良反应。最近，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经被纳入早期三阴性乳腺癌患者的常规治疗。我们最近报道，在小鼠模型中，免疫检查点抑制剂会导致卵巢炎症，从而导致卵母细胞库存量降低。如果这一发现在人类中得到验证，那么对于育龄妇女来说，其影响是巨大的，可能导致早期绝经和不孕。令人惊讶的是，我们在III期试验中研究新药物时，很少有研究探讨了这些药物对生殖或生育后果的长期影响，而这些药物现在在治愈性场景中得到了常规的应用。虽然已经有一些研究，但是性别之间的免疫相关不良事件和免疫应答的差异仍需完全阐明，而且这也可能是组织学特异性的。虽然长期以来已经知道性别在癌症发病率、预后和治疗反应方面存在差异，但是其分子机制远未被理解。因此，未来的试验和生物标志物研究也应考虑包括所有新药物的性别特异性短期和长期影响的数据收集，特别是免疫检查点抑制剂。随着免疫靶向药物治疗后幸存者的数量不断增加，这些问题变得越来越重要。

问题2. 从根上全面击倒肿瘤

专家：Jeffrey Settleman

简介：Dr. Jeff Settleman is the Chief Scientific Officer for Oncology Research and Development and serves as the La Jolla site head at Pfizer. Dr. Settleman leads all oncology research from the beginning stages of discovery to proof of concept clinical studies.

点评：在过去的二十年中，精准肿瘤学范式已经为我们带来了许多抗癌药物。然而，相对常见的突变机会有限，这表明“易得之果”已经被大部分摘完，我们正在接近收益递减的点。这种治疗范式面临的进一步挑战是由于肿瘤内部异质性的存在，药物抗性的出现几乎是不可避免的。虽然许多有理靶向治疗可以有效地“修剪肿瘤树的枝条”，但它们通常无法“拔出根部”——癌细胞亚群，这些细胞的生存能力似乎独立于驱动“大块”肿瘤细胞增殖的信号通路。这些细胞很可能限制了在晚期癌症患者中产生治愈结果的潜力。随着新兴技术的出现，包括单细胞基因组学和活细胞成像，我们有了一个重要的机会去阐明肿瘤细胞群体动态可塑性的机制，这是发现利用单个癌细胞内部易受攻击的脆弱性的新治疗策略的关键一步，这些易受攻击的脆弱性在大量肿瘤分析中不容易揭示。此外，更深入地了解表观遗传调控在建立肿瘤内部异质性中的作用也是必要的，以有效地破坏构成单个肿瘤的表型不同的共存细胞状态。这些进展最终将需要为患有致命恶性肿瘤的患者产生持久的缓解甚至治愈。

问题3. 靶向肿瘤生态系统的治疗

专家：Johanna A. Joyce

简介：Professor, Department of Oncology of Ludwig Institute for Cancer Research at University of Lausanne. Executive Director of Agora Cancer Centre

点评：如何解开和治疗肿瘤微环境（TME）的巨大复杂性和多样性是需要解决的一个大问题。幸运的是，近年来在这方面取得了重要进展，我们离实现这个目标更近了一步。在全癌症研究中，结合单细胞分析和空间转录组学，揭示了连接TME中不同细胞类型的复杂细胞生态系统和定义的空间生态位，这些生态位可作为癌细胞与血管、免疫和基质细胞之间相互作用的细胞枢纽。因此，在未来几年中，我们需要超越目前关注的单个感兴趣的细胞类型，采用综合系统级方法，将所有TME组分整合起来，以识别和针对这些关键枢纽。我们现在也认识到，TME是多种强有力的免疫抑制机制的关键驱动因素。因此，在结合免疫治疗的情况下，我们可以期待在TME的靶向治疗方面取得重大进展，从而释放适应性免疫系统对抗癌症的全部力量。整合患者的全面信息也将是至关重要的，以揭示系统性状况（包括肥胖、消瘦、炎症和衰老）如何影响TME和治疗结果。展望未来十年，我非常乐观地认为，我们将实现有效地针对TME，使更多的癌症患者受益的长期潜力。

问题4. 癌症科研中的“登陆计划”vs“登月计划”

专家：C S Pramesh

简介：Dr C S Pramesh is the Director of the Tata Memorial Hospital and the Professor and Head of Thoracic Surgery at the Tata Memorial Centre, Mumbai. He is the convener for the National Cancer Grid, a large network of over 170 cancer centres in India. The mandate of the National Cancer Grid is to provide uniform standards of cancer care across the country. Pramesh is highly committed to efforts towards reducing inequities in cancer care and making cancer treatment accessible to all geographic regions and strata of society. He is also a visiting professor at the Division of Cancer Studies, King’s College London and the Institute of Cancer Policy, King’s Health Partners, London.

点评：如今，需要进行全球性研究，而不是仅限于人类发展指数高的地区。由于大部分癌症负担可能落在低收入和中等收入国家（LMICs）身上，目前近90%的癌症研究仍然发生在高收入国家（HICs）中，这似乎不太合理。在HICs中，癌症负担与研究资金之间的不协调以及解决的问题或解决方案类型并不适用于世界上大多数癌症患者。当我们一组在癌症控制方面具有全球经验的人员进行全球研究重点头脑风暴时，我们确定了五个广泛的主题领域（(the cancer ‘‘earthshot’’登陆计划，以此对应Moonshot登月计划），这些领域特别相关：降低晚期患者的负担；通过面向解决方案的研究来改善癌症护理的可及性、负担和结果；对癌症干预和技术进行国家级健康经济评估；质量改进和实施研究；利用数据支持的强大技术来改善癌症控制。这些并不是目前HICs或行业所优先考虑的问题。然而，这些是全球大多数人口所面临的癌症关键问题。现在是全球社区警醒、注意并改变癌症研究方向以造福更多人民的时候了。

问题5. 要组合！笨蛋（It's Combinations, Stupid!)

专家：Rene Bernards

简介：René Bernards is a Dutch cancer researcher. He is professor of molecular carcinogenesis at Utrecht University and head of the section of molecular carcinogenesis at the Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis. Bernards is a winner of the 2005 Spinoza Prize.

点评：抗癌治疗的一个主要障碍是治疗耐药性。艾滋病疫情教给我们的经验是，使用具有不重叠耐药机制的多种药物可以使一种致命的疾病成为治疗性疾病。这种合理的药物组合可以帮助延迟晚期癌症的耐药性发展，并有望在早期癌症中治愈。我相信，通过专注于寻找现有药物的高效组合，学术研究人员可以为患者带来更多的临床益处，而不是寻找更多的药物靶点。随着时间的推移，这也将通过使用更多的通用药物来促进可负担性医疗保健。由于癌症具有高突变率和慢性特征，因此将癌症变成慢性疾病在原则上是简单的——开发高效的联合治疗方案。一个实际问题是，已经有超过1,000种癌症药物已经获得批准或正在开发中，这使得几乎有无限的组合可能。尽管已经有药物可以针对几乎所有与癌症有关的通路，但仍然存在着在肿瘤领域开发针对新靶点药物的重大重视。不出所料，这些新药物遇到了与其前任相同的耐药性问题。这种对额外药物的关注，至少部分是由制药工业对专利保护药物的需求推动的，这些药物可以以高于通用药物的价格出售。近年来，已经开发出了技术，可以识别出强大的合成致死药物组合，其活性远远超过单个单药。

问题6. 增强新抗原特异性免疫应答

专家：Jia Fan

简介：樊嘉，男，汉族，1958年3月生于江苏昆山，江苏江都人。肝肿瘤外科学家。中国科学院院士，复旦大学附属中山医院院长、肝外科主任、教授、博士生导师。1983年从南通医学院（今属南通大学）毕业；1987年加入中国共产党；1988年获得南京铁道医学院硕士学位；1995年获得上海医科大学医学博士学位；1997年首批入选“上海市卫生系统百名跨世纪优秀学科带头人培养计划”；1999年至2000年以高级访问学者身份赴美国匹兹堡大学移植中心；2005年入选“上海市医学领军人才培养计划”及“上海市百名领军人才培养计划”；2013年担任复旦大学附属中山医院院长；2016年获得何梁何利基金科学与技术进步奖和第九届谈家桢生命科学临床医学奖；2017年当选中国科学院院士。主要从事肝胆肿瘤临床诊治及肝脏移植、肝癌转移复发机制及转化研究。

点评：免疫治疗，包括检查点抑制剂，在癌症治疗方面具有很大的潜力，但只有少数患者对其有反应。对于免疫治疗的耐药机制是多方面的和高度个性化的，例如T细胞排斥、缺乏肿瘤免疫原性和抗原呈递的干扰等。此外，每个患者的人口统计学、心理生理学和（表）遗传背景以及先前的治疗会产生独特的抗原和治疗景观。利用癌细胞固有的非自身特性来增强癌细胞特异性免疫反应，可能有助于克服耐药性。新抗原是从但不仅限于癌症内在变化，如SNV、Indels、融合和剪接变异派生的最有前途的靶标，可作为生成抗癌反应的最有前途的靶标。新抗原疫苗（例如mRNA或肽递送）和工程T细胞输注（例如KRASG12D TCR-T）可以刺激和扩增新抗原特异性T细胞，最终导致识别和杀死呈现新抗原的癌细胞。再次，与合适的免疫刺激或非免疫策略（例如放疗、化疗或溶瘤病毒疗法）相结合，诱导免疫原性细胞死亡和新表位扩散作为原位疫苗，可以提高整体反应。这些新抗原导向的免疫治疗旨在施加更具体的免疫选择压力，为不同个体实现广泛和可持续的反应。新抗原导向的疗法加上免疫敏感化方法的临床试验将是必要的，以确认其疗效并确定这些免疫干预的具体贡献。

问题7. 生物标志物、前体和生物标本

专家：Juanita L. Merchant

简介：Juanita L. Merchant is an American gastroenterologist and physiology researcher who has contributed to understanding of gastric response to chronic inflammation. She is currently the chief of the University of Arizona Division of Gastroenterology and Hepatology.

点评：我认为癌症研究有三个主要问题。首先，生物标志物和药物靶点可能是同一分子或同一通路内的分子，但生物标志物不会带来有关毒性和非特异性作用的担忧。因此，从理论上讲，生物标志物更有可能在新疗法之前实现临床应用。尽管高灵敏度和高特异性都是理想的，但很少同时实现。我要提醒的是，如果生物标志物具有高特异性，其实用价值将更受关注。第二，将生物标志物的概念应用于早期癌症的识别和监测。在胃癌和食管癌中，表皮化生细胞是癌前细胞群，表明器官的慢性损伤（通常是炎症）已经引起了转化。然而，由于不清楚什么时候真正的癌症会出现，患者担心这种预诊断，而临床医生花费大量时间和有限的资源监测这些病变。像这些胃肠道癌症一样，还有其他被认为是癌前状态的情况，但没有广泛可用的生物标志物来评估筛查患者的时间和频率。第三，从人类参与者中收集具有种族和民族多样性的生物样本对于发现、表征和实施有用的临床生物标志物至关重要。为此，需要更多的努力培训更多的研究人员，涵盖流行病学、癌症生物学和临床试验等多个领域。

问题8. 心脏肿瘤学：医生科学家的平台

专家：Javid Moslehi

简介：Javid Moslehi is a cardiologist who specializes in the cardiovascular health of cancer patients, cancer survivors and patients with immunological or metabolic problems that affect cardiovascular health. He serves as chief of UCSF's cardio-oncology and immunology section.

点评：在完成心脏病学专科医师培训后，我开始在达纳-法伯癌症研究所进行研究，发现许多新型癌症治疗方法都会导致心血管不良反应，包括治疗期间和治疗后。心脏肿瘤学是一个不断进展的领域，超出了药物毒性范围。例如，具有不确定潜能的克隆造血干细胞患者既有患心血管疾病的风险，也有患癌症的风险。我们已经建立了强大的临床计划，正在进入未知的领域。例如，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者可能会发生急性心肌炎。为了开始理解这些关联，我们已经创建了临床前模型，显示出免疫检查点在心脏中具有以前未被认识的作用。阿巴妥珠单抗（CTLA4-Ig）的使用挽救了小鼠的表型，我们的早期临床数据表明，这是一种有效的治疗策略。由于新型癌症治疗方法的靶向性质，心血管后遗症可能提供有关心脏生物学的见解，使心脏肿瘤学成为心血管研究的新平台。我们的目标是培养下一代领袖，为挑战通过研究、临床护理和教育创新来改善患者的生命带来多样性的背景和思维以及强大的智力。

问题9. 罕见癌症

专家：William R. Sellers

简介：William Sellers is a core institute member of the Broad Institute of MIT and Harvard and serves as director of the institute's Cancer Program. He is also a faculty member at Harvard Medical School (HMS), and faculty member and senior advisor to the president for experimental therapeutics at Dana-Farber Cancer Institute (DFCI). He is a distinguished cancer scientist, with deep experience in cancer biology and cancer therapeutics.

点评：罕见癌症在孤立的情况下才是罕见的。据估计，罕见癌症占所有癌症诊断的20％-24％。我们在针对罕见的普通癌症亚群方面取得了巨大进展（例如神经营养性酪氨酸激酶受体[NTRK]融合），甚至可以针对已知癌基因中的特定突变亚集进行针对性治疗。然而，我们在罕见癌症的治疗和治疗洞察方面仍存在困难。为什么？首先，患者、患者样本和患者结果数据的获取分散在地理和医疗中心之间，导致孤立的个案报告而不是对临床疾病和对治疗反应的明确定义的理解。这进一步恶化了以疾病为导向的癌症治疗，这可能会稀释罕见癌症人口。其次，分散的生态系统的特性使得在罕见癌症中进行新治疗的及时和强大的临床测试非常困难，包括那些可能已经存在于其他癌症中的治疗方法。最后，罕见癌症的临床前研究受到限制，因为缺乏适当的癌细胞系、器官样本或原代移植模型，这使得发现新的靶点或验证治疗假设非常具有挑战性。不幸的是，罕见癌症研究的资金有限。然而，这里的投资可能会带来显著的患者效益-许多罕见癌症具有相对简单的基因组，这意味着新的治疗方法可能会产生长期的重大影响。支持直接面向患者的队列招募，弥合地理分散和罕见癌症模型开发的新计划，可以加速临床前研究，是治愈这些疾病的第一步。