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2024年6月17日，中国学者采用孟德尔随机化的方法，在期刊《International Journal of Surgery》（医学二区，IF=12.5）发表题为：“The role of immune cell signatures in thepathogenesis of ovarian-related diseases: a causalinference based on mendelian randomization ”的研究论文，该研究旨在研究 731 种免疫表型与卵巢相关疾病之间的相关性。
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大量研究表明，免疫细胞在卵巢发育过程中发挥至关重要的作用。除了卵巢肿瘤，过去的研究已经证明免疫细胞与其他卵巢疾病，如卵巢早衰(POF)和多囊卵巢综合征(PCOS)之间存在显著的因果关系。
但先前的研究主要集中在巨噬细胞群的作用上，对于其他类型的免疫细胞如单核细胞和肥大细胞在卵巢生理功能中的作用的了解有限，因此需要更广泛地研究各种免疫细胞类型及其特征在卵巢相关疾病的发病机制中的作用。
主要研究结果
1.研究设计
研究数据来源于全基因组关联研究（GWAS）数据，涵盖731种免疫细胞特征和六种不同的卵巢相关疾病，筛选出适当的单核苷酸多态性（SNP）作为MR分析的工具变量（IV）。
731种免疫表型中，包括118种绝对细胞计数(AC)， 389种反映表面抗原水平的中位荧光强度(MFI)， 32种形态参数(MP)和192种相对细胞计数(RC)。
其中，MFI、AC和RC特征包括B细胞、CDCs、成熟T细胞、单核细胞、骨髓细胞、TBNK (T细胞、B细胞、自然杀伤细胞)和Treg细胞，MP特征包括CDC和TBNK细胞。
6种卵巢相关疾病包括卵巢囊肿、卵巢功能障碍、POF、PCOS、卵巢良性肿瘤和卵巢恶性肿瘤，
2.免疫表型与卵巢囊肿之间的因果关系
利用逆方差加权（IVW）模型分析了五种免疫表型与卵巢囊肿风险的关联。
研究团队发现CD28-CD4-CD8-T细胞与风险增加正相关，而幼稚CD4-CD8-T细胞、CD8+T细胞和IgD-CD38-B细胞上的CD25与风险负相关。
敏感性分析验证了结果的稳健性。
且反向MR分析未发现卵巢囊肿对这些免疫表型的因果关系。
3.免疫表型与卵巢功能障碍之间的因果关系
同样通过IVW模型，研究团队发现发现四种免疫表型与卵巢功能障碍风险负相关，包括IgD-CD24- B细胞、CD4+ CD8dim T细胞、CD8dim T细胞和CD39+ CD4+ T细胞。
工具变量间未发现显著的异质性或水平多效性，表明结果可靠。
敏感性分析验证了结果的稳健性。
反向MR分析未发现卵巢功能障碍对这些免疫表型的因果关系（图3）。
4.免疫表型对卵巢早衰（POF）的因果影响
通过IVW模型分析了八种免疫表型与卵巢早衰（POF）风险的关联。
结果显示，浆母细胞-浆细胞AC和自然杀伤细胞上的CD16CD56与POF风险增加正相关，而HLA DR++单核细胞、造血干细胞上的CD34、CD14+单核细胞上的HLA DR、单核细胞上的HLA DR和HLA DR+ CD8+ T细胞上的SSC-A与POF风险负相关。
工具变量间未发现显著水平多效性，但浆母细胞-浆细胞AC作为暴露时观察到轻微异质性。
敏感性分析验证了结果的稳健性。
反向MR分析未发现POF对这些免疫表型的因果影响。
5.免疫表型对多囊卵巢综合征（PCOS）的因果影响
研究结果显示，IgD+ CD38- 非转换记忆B细胞上的CD19、CD24+ CD27+ B细胞上的CD25、自然杀伤细胞上的CD45以及单核细胞髓系抑制细胞上的CD33与多囊卵巢综合征（PCOS）风险增加正相关，而CD20- CD38- B细胞绝对计数与PCOS风险负相关。
工具变量间未观察到显著异质性或水平多效性，敏感性分析验证了结果的稳健性。
且反向MR分析未发现PCOS对这五种免疫表型具有因果影响。
6.免疫表型对卵巢肿瘤的因果影响
研究发现八种免疫表型与卵巢肿瘤风险相关。其中，CD4+ CD8dim T细胞和特定B细胞标志物与良性肿瘤风险降低相关，而IgD- CD38+ B细胞上的BAFF-R与恶性肿瘤风险增加相关。其他免疫标志物与恶性肿瘤风险降低相关。
工具变量间未观察到显著异质性或水平多效性，尽管在以CD24+ CD27+ B细胞上的CD24为暴露的MR分析中观察到轻微异质性。
留一法和其他MR模型的敏感性分析验证了结果的稳健性。
反向MR分析未发现卵巢肿瘤对这八种免疫表型具有因果影响。
7.免疫表型与卵巢相关疾病之间的贝叶斯共定位
通过正向MR分析和COLOC共定位分析，鉴定出四个与卵巢相关疾病共定位的SNP位点。
其中，CD28-CD4-CD8-T细胞AC与卵巢囊肿、Natural Killer上的CD16-CD56与POF、IgD+ CD38-B细胞上的CD19与PCOS均存在共定位位点。
gnomAD数据库搜索显示，这些位点上的突变是罕见的，且未被归类为极罕见。
统计学方法
本文使用的统计学方法是孟德尔随机化分析中的“黄金搭档”：
1.孟德尔随机化（MR）研究双向因果关系
采用逆方差加权(IVW)方法来评估暴露与结果之间的相关性；
使用Cochrane’s Q检验来衡量异质性，
使用MR- egger回归的截距和MR多效性残差和离群值(MR- presso)来评估潜在的水平多效性
为了确保结果的稳健性，我们使用留一方法进行敏感性分析，以识别可能具有潜在影响的snp。
对于MR分析中确定存在因果关系的免疫表型和卵巢疾病，我们进一步进行反向MR分析以推断双向因果关系。
2.贝叶斯共定位（COLOC）确定同时作用于免疫细胞和卵巢疾病的SNP位点
为了更好地验证MR分析结果，探索特异性SNP位点和驱动免疫表型的基因对卵巢相关疾病风险的共定位作用，与正向MR分析确定的方向相同，具有因果关系且OR > 1，研究团队对卵巢疾病和免疫细胞的GWAS数据进行了COLOC分析。
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后 记
本文主要使用了孟德尔随机化（MR）结合贝叶斯共定位（COLOC）分析，MR探索暴露与结果之间的相关性，COLOC确定同时作用于免疫细胞和卵巢疾病的SNP位点。这种“组合拳”不仅能够准确评估不同性状之间共享遗传变异的可能性，更为确定潜在的遗传风险因子或治疗靶点提供了新方法。
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