语义言语流畅性的功能连接和有效连接

摘要

语义言语流畅性(SVF)受损在多种神经系统疾病中都存在。虽然已经报道了SVF相关区域的激活情况，但这些区域如何相互连接以及它们在脑网络中的功能作用仍存在分歧。本研究使用功能磁共振成像评估了健康被试SVF静态和动态功能连接(FC)以及有效连接。观察到额下回(IFG)、颞中回(pMTG)、角回(AG)、前扣带回(AC)、岛叶皮层以及额上回、中回、内侧回区域(SFG、MFG、MidFG)的激活。本研究的静态FC分析显示了一个高度互连的任务态和静息态网络。在任务中可以观察到AC与pMTG和AG之间的连接增加。动态FC分析提供了跨时间和区域相似的调节回路，这些回路与类别识别、言语理解、词语选择和恢复、词语生成、言语抑制等有关。最后，有效连接分析提供了最能解释本研究数据的网络，从AG开始并延伸至pMTG，从中分出了腹侧和背侧通路。SFG和MFG区域与MidFG连接并受其调节，而下部区域形成了腹侧通路。因此，本研究成功评估了SVF网络，探索了从类别识别到词语生成的整个过程相关的区域。该方法有助于进一步研究神经系统疾病中的SVF网络。

前言

语义言语流畅性(SVF)是指产生特定类别词汇的语言相关能力，涉及语义记忆和执行功能。SVF受损在阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤、癫痫、精神病和精神分裂症中比较常见，甚至出现在这些疾病的早期阶段。SVF任务通常是神经心理学测试的一部分，用于评估患痴呆和精神疾病的风险。大脑中的语言加工最初被认为位于高度特异性的脑区，但脑功能成像研究表明，语言子系统是一个复杂、分布广泛且紧密连接的特定区域网络。虽然基于适应性神经心理学测试的神经影像学研究一致确定了负责语言流畅性任务的脑区分布于颞叶、额叶和顶叶皮层，但SVF作为功能网络而非离散脑区的概念尚未得到充分探索。近年来，SVF已在健康对照组、自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病、语义变异型原发性进行性失语症和卒中等疾病中的应用得到了更深入的评估。

在健康对照组中评估静息态下大脑灌注和功能磁共振成像连接以及执行SVF任务时的表现，通过种子点到体素的分析以及图分析的结果显示，前额叶皮层区域(如Brodmann区域6、9、45和47)和后扣带回等区域均参与了SVF功能网络，这些区域在SVF功能网络中发挥着重要作用。在临床环境中，高功能自闭症谱系障碍儿童在执行言语流畅性任务时表现出前额叶皮层的低连接性。原发性进行性失语症患者表现出由额叶、顶叶和颞叶区域构成的言语产生网络的功能连接增加，并且与言语流畅性指标相关。在卒中后失语症患者中，静息态脑磁图(rsMEG)显示左侧病灶周围区域的连接减弱，而额叶、岛叶、颞叶和其他区域之间的α连接增强与更好的言语流畅性表现相关。

然而，这些研究主要集中在相关性和静态功能连接上。人们通常假定两个不同脑区之间的功能连接是时不变的，这使得我们能够理解大规模脑网络的特性。然而，大脑对内部和外部刺激的动态响应跨越了不同的时间尺度，导致动态功能连接模式可以从数秒演变到数年。许多研究表明，与任务相关的动态功能连接指标对多个任务内部和跨任务的功能连接的短期波动很敏感，并且这些指标与任务表现相关。语言网络是一个动态系统，当个体处理语言或处于静息态时，其语言网络的特定区域激活会随时间变化而动态传递信息。因此，动态评估SVF网络功能对于理解疾病引起的变化具有重要意义。

此外，通过动态因果模型(DCM)分析有效连接，可以应用具有神经和血流动力学信息的模型来探索fMRI BOLD信号。由于BOLD响应可能反映了外部突触活动(实验环境)或由内在连接介导的局部活动，因此通过分析不同脑区的时间序列可以对分层网络模型进行研究。DCM已被用于评估与这些功能相关的典型脑区形成的语言网络。然而，仅使用典型区域会限制对整个认知过程的理解。

因此，本研究采用适应于磁共振环境的神经心理学测试来评估SFV过程的功能连接和有效连接。本文分析了静态和动态功能连接，并考虑了关联区域而不是仅与典型语言相关的区域以进行有效连接分析。本研究还比较了任务态与静息态条件下的结果，以考察从静息到SVF任务条件下功能连接的变化。

材料与方法

参与者

在获得书面知情同意后，23名健康右利手参与者(11名女性，年龄27.8±6.5岁)被纳入研究。他们的母语为葡萄牙语，在过去六个月内没有接受过任何认知SVF测试。所有参与者在医院焦虑抑郁量表(HADS)上的得分均为“不太可能”患有抑郁和焦虑。本研究获得了圣保罗大学伦理委员会的批准。

图像采集

在3T磁共振扫描仪(Philips Achieva，The Netherlands)上采集图像。使用T1加权GRE序列(TR/TE=7/3ms，翻转角=8°，矩阵=240×240，FOV=240×240mm2，160个1mm层)获得解剖图像。采用2D EPI序列获取(TR/TE=2000/20ms，翻转角=80°，矩阵=80×80，FOV=240×240mm2，31个4mm层，层间隙=0.5mm，重复次数=165，共165个体积或时间点)BOLD图像。

采用三维飞行时间(TOF)序列(TR/TE=20/3.5ms，翻转角=20°，矩阵=512×512，FOV=220×220mm2，175个1.1mm层)进行MR血管成像，以确认无动脉狭窄。使用临床序列获得液体衰减反转恢复(FLAIR)图像，以确认是否存在脑病变。所有被试均未出现动脉狭窄或脑部病变。

fMRI的SVF任务

实验范式由六个控制block(每个30s)和五个任务block(每个30s)组成。任务期间会呈现一个类别，参与者需要思考属于该类别的单词。这些类别包括动物、颜色、运动、食物和职业。在控制期间，每隔两秒显示一次某个月份，没有特定的顺序，参与者需要默读它们。更多细节请参见图1。

图1.block实验示意图。

在进入扫描仪之前，所有参与者都接受了任务说明，并使用未在fMRI实验中使用的类别进行训练。该指令是在PsychoPy软件中开发的。这些类别和某个月份以文字形式呈现在MRI扫描仪前方的显示器上。参与者通过放置在头部线圈上的镜子观看显示器。

静息态fMRI程序

在执行任务实验之前采集静息态fMRI图像，以确保参与者在休息时不受任务或思考的影响。要求参与者在扫描仪中保持静止，眼睛注视十字，不要思考任何特别的事情，并避免睡着。静息态采集持续6min。

图像预处理

使用统计参数映射软件(SPM12，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)进行图像预处理。该过程包括功能图像的时间层校正和头动校正；功能图像和解剖图像共配准；对解剖图像进行分割，得到灰质(GM)、白质(WM)和脑脊液(CSF)的掩模；将所有图像归一化到MNI标准空间；使用高斯滤波器(半高全宽(FWHM)=6mm)对功能图像进行空间平滑处理，以提高信噪比(SNR)。剔除帧间位移(FD)大于2mm或2°的功能图像，但没有数据显示FD大于这些阈值。

功能定位

采用一般线性模型(GLM)以及与典型血流动力学响应函数(SVF＞控制条件；p＜0.05，FDR校正，且聚类大小≥50)卷积的boxcar回归模型进行任务态fMRI预处理分析。分别为每个被试和组水平生成与任务相关的统计参数图。然后，使用先前元分析中的模板对所有单个地图进行掩模，以获取激活区域的平均时间序列。使用WFU PickAtlas工具箱获得每个感兴趣区域的解剖模板，并用于激活图掩模。本研究在分析中考虑了以下区域：角回(AG，BA 39)、岛叶皮层(IC，BA 13和14)、扣带回前部(AC，BA 33)、额叶内侧回(MFG，BA 6)、额中回(MidFG，BA 9)、额上回(SFG，BA6)、额下回(IFG，BA 45和47)，以及颞中回后部(pMTG，BA 21)(见图2)。

图2.各区域的解剖模板。

静态功能连接分析

使用CONN工具箱来评估任务相关区域之间的静态功能连接，并将其与静息态进行比较。本研究使用了预处理后的功能图像并执行了进一步的分析。首先，使用运动校正残差及其一阶导数以及WM和CSF的全局信号作为回归因子，以去除fMRI信号中不必要的波动。采用有限脉冲响应(FIR)方法对任务态fMRI数据进行处理。该方法可以减少与实验block有关的虚假相关。然后，对任务和静息条件进行ROI-to-ROI(感兴趣区域)分析。使用Pearson相关分析来计算每个ROI时间序列之间的相关性，从而获得每个条件(任务和静息)的相关矩阵(p-FDR＜0.05)。采用配对t检验来比较不同条件间的连接值(p-FDR＜0.05)。

动态功能连接分析

此外，本研究还使用CONN工具箱进行了动态功能连接分析，以探索静息和任务执行期间感兴趣区域(ROI)之间连接矩阵的时间变化。本研究使用了默认的20个因子和30s的时间调制核。该方法通过对每30s窗口进行平均来创建平滑值。获取每对ROI在不同时间点的连接强度，从而得到每对ROI功能连接强度的时间序列。连接强度时间序列的独立成分分析(ICA)测量了连接强度如何随着给定成分的变化而变化，检测哪些ROI表现出类似的时间变异性。本研究考虑了至少具有两个显著连接的回路进行进一步分析。这些回路评估了SVF网络的不同部分，并建立了有效连接分析模型。此外，本研究还进行了二级分析以揭示任务和静息条件之间的差异。显著性阈值设置为p＜0.05(FDR，种子水平校正)。

有效连接分析

在提取了“功能定位”部分中报告的时间序列后，将图2中的ROIs视为有效连接分析模型中的节点，但IC和AC除外，因为超过一半的参与者在这些区域没有显示激活。这是所用方法的一个局限性。有16名参与者(7名女性；年龄：27±7岁)用于该分析。其余参与者被排除在外，因为他们的激活图中至少有一个ROI无显著体素(未校正p＜0.001)。

本研究使用SPM12中的DCM12进行计算，并基于功能连接ROI-to-ROI分析创建了两种不同的网络模型。ROIs按层次结构组织。在这两种模型中，研究者考虑了双向连接(自上而下和自下而上)和信号传播(腹侧流和背侧流)。模型之间的差异是MidFG(BA 9)在网络中的位置，因为该区域根据其连接具有不同的作用。在模型1中，MidFG与SFG(BA 6)和MFG(BA 6)连接，而在模型2中，MidFG与SFG(BA 6)、IFG(BA 45)和IFG(BA 47)连接。因此，本研究评估了MidFG是否干扰了背侧流或腹侧流。

结果

功能定位

所有参与者和组的统计参数图显示，激活主要集中在额叶、颞叶和顶叶区域(图3)。尽管组激活图中存在IC和AC，但有十名参与者在这些区域没有显示出任何激活。表1显示了从组中获得的与任务相关的簇，这些簇用于功能连接分析。

图3.T1加权图像模板上的组统计参数图。

表1

静态功能连接分析

ROI-to-ROI的静态功能连接分析显示，任务态和静息态条件下具有高度互连的网络(图4a-b)。当将任务表现与静息态进行比较时，可以观察到AC与pMTG(p-FDR＜0.011)以及AG(p-FDR＜0.037)之间的静态功能连接显著增加(图4c)。

图4.任务执行(a)和静息态(b)期间的功能连接分析。

动态功能连接分析

在ICA提供的二十个因素中，有七个回路呈现出至少两个具有相似时间调制的连接：回路1(图5a)-AG与IC、AC和MFG；回路2(图5b)-pMTG与AG、IC、AC和MFG；回路3(图5c)-SFG与IC、AC和MFG；回路4(图5d)-IFG-BA45与IC、AC和IFG-BA47；回路5(图5e)-IFG-BA47与MidFG和IFG-BA45；以及回路6(图5f-g)-MidFG与IC、MFG和SFG。在大多数回路中，IC和AC都存在。第二级分析显示，相较于静息态，任务期间pMTG与IFG-BA45、IFG-47以及IC之间的功能连接变化增加(图6)。

图5.通过独立成分分析得到的动态功能连接回路。

图6.二级功能连接分析。显著性水平p-FDR＜0.05(单侧)。

有效连接分析

基于功能连接分析提出了两种功能网络模型(图7)。本研究假设存在双向连接，并假设信号传播始于角回，延伸至额叶区域。这两个模型之间的区别在于MidFG在网络中的连接方式。贝叶斯模型选择将模型1(图7a)作为最可能的网络架构(模型超越概率=0.75)。

图7.有效连接分析的网络模型。(a)模型1；(b)模型2。

表2显示了通过调整DCM以适应关于SVF任务调制效应的实证数据所获得的耦合参数，单位为赫兹。有五个正向连接具有兴奋效应(正符号参数)，三个具有抑制效应(负符号参数)。然而，除了SFG对IFG(BA 47)的兴奋效应外，所有反向连接主要表现为抑制效应。

表2

结论

本研究评估了与SVF相关的功能网络，不仅探索了经典的语言区域(Wernicke区和Broca区)，还通过静态和动态功能连接分析探索了关联区域。本研究获得了具有相似时间调制连接的回路，形成了涉及类别识别、言语理解、词语选择和恢复、词语生成、言语抑制等专门化回路。所有这些都与SVF任务的表现有关。本研究还评估了有效连接分析，为构建包含背侧流和腹侧流，以及MidFG调制的言语流畅性加工模型网络提供了基础。

参考文献：Arrigo, I.V., da Silva, P.R. & Leoni, R.F. Functional and Effective Connectivity Underlying Semantic Verbal Fluency. Brain Topogr (2024). https://doi.org/10.1007/s10548-024-01059-x

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