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牛奶蛋白过敏（CMPA）是婴儿最常见的食物过敏类型之一。粪便病原菌培养显示产气荚膜梭菌阳性率超过30%，明显高于其他细菌。因此推测产气荚膜梭菌定植可能是婴儿牛奶蛋白过敏的发病因素之一。

一项真实世界的研究，杨敏团队从我国一家大型三甲医院（广州市妇女儿童医疗中心）招募患有腹泻、粘液便和/或血便的 0-6 个月婴儿的研究中，通过飞行质谱法证实了用于检测产气荚膜梭菌的粪便病原体培养物，并通过PCR鉴定了潜在的毒素基因。随访12个月后，记录牛奶蛋白过敏和食物过敏的诊断。通过Pearson相关分析评估相关性。

• 6个月以内的婴儿粪便病原体培养中产气荚膜梭菌阳性率为35.75%。
• 最早在出生后 2 天内检测到产气荚膜梭菌定植。
• 85个粪便样本中的大多数产气荚膜梭菌分离株被归类为 C 型。
• 产气荚膜梭菌阳性组中，12个月后临床诊断出食物过敏的婴儿比例为48.21%（54/112），其中37.5%（42/112）患有牛奶蛋白过敏，显著高于阴性组。
• 粪便产气荚膜梭菌阳性与牛奶蛋白过敏、食物过敏、粪便潜血、粪便白细胞、抗生素使用、外周血血小板计数增加和血红蛋白水平下降显著相关（P < 0.0001)。

这项研究表明产气荚膜梭菌肠道定植在婴儿中很常见，与婴儿牛奶蛋白过敏和食物过敏的发生有关。

产气荚膜梭菌是一种厌氧、革兰氏阳性芽孢杆菌，是一种可引起胃肠道或皮肤和深层组织感染的细菌。产气荚膜梭菌的定植可能导致侵袭性胃肠道感染，产生肠毒素，可能破坏肠上皮细胞间的紧密连接，造成上皮损伤，引起肠道菌群失衡，导致宿主免疫反应异常。

本文我们来详细看一下这项研究过程及相关结果，结合产气荚膜梭菌的生物学特性、毒素等相关知识，深入探讨产气荚膜梭菌定植对婴幼儿过敏相关疾病及其他健康问题的影响，了解这些可以帮助我们更好地了解其在婴幼儿免疫系统发育中的作用，为临床上预防和治疗相关疾病提供新的思路和方法。

01
方 法

在这项广州妇女儿童医疗中心的研究中，共招募了358名0-6个月的婴儿。对这些婴儿粪便样本进行病原培养，其中128名产气荚膜梭菌呈阳性。

共有270名婴儿（44.07% 为女孩；平均年龄为 2.78 ± 2.84 个月）参加了为期 12 个月的跟踪调查。

注：

▪ 2020年1月1日至2021年12月31日期间因胃肠道症状住院或门诊的所有0-6个月大的婴儿

▪ 排除先天性代谢性疾病、免疫缺陷性疾病和恶性肿瘤的患者

doi: 10.1186/s13099-023-00572-x

专门针对食物过敏和牛奶蛋白过敏的临床诊断，其中包括湿疹、过敏性鼻炎以及食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎等相关病症。食物过敏是根据症状、饮食排除和口服食物挑战进行临床诊断的。

02
结 果

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产气荚膜梭菌定植和临床特征

病程差异

产气荚膜梭菌阴性组与产气荚膜梭菌阳性组显著差异（P  < 0.001）。

喂养方式

纯母乳喂养组、母乳添加配方奶喂养组和纯配方奶喂养组产气荚膜梭菌定植阳性率分别为 32.14%、46.43%、21.43%(P<0.05)（下表）。

doi: 10.1186/s13099-023-00572-x

主要症状及诊断

主要症状是腹胀、腹泻和粘液便和/或血便。

有或没有产气荚膜梭菌定植的婴儿，腹胀和粘液样便和/或血便的发生率存在显著差异(P<0.05)。

与产气荚膜梭菌阴性组相比，阳性组NEC（坏死性小肠结肠炎）和FPIAP（食物蛋白诱发的过敏性直肠结肠炎）发生率显著升高（下表）。

抗生素

甲硝唑给药率：产气荚膜梭菌阳性组高于阴性组（33.9% vs. 10.76%）（P  < 0.0001）。

血常规检查 （231名患者）

• 27.27%(63/231) 患者白细胞计数升高
• 18.18%(42/231) 患者血小板升高计数
• 13.4%(31/231) 患者中性粒细胞计数减少
• 42.42%（98/231）的患者贫血，其中6名患者（2.59%）患有中度贫血。

两组之间白细胞增多、血小板增多和中性粒细胞减少事件的数量存在显著差异。

粪便常规检查 （267次）

粪便潜血阳性率为37.45%（100/267），

粪便白细胞阳性率为8.2%（22/267）。

两组比较差异有显著性（P  <0.001）（下表）。

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产气荚膜梭菌潜在特异性毒素基因

在 30 名患者不同时间点（0、2、4、12 和 24 周）的 85 份粪便样本中检测到了潜在的特异性毒素基因。

产气荚膜梭菌携带潜在特异性毒素基因的出现率如下：

• α毒素，97.6%（83/85）；
• β-2 毒素，82.3% (70/85)；
• β毒素，65.9% (56/85)；

没有携带其他毒素的分离株。

对83份样本进行基因型鉴定，其中：

• C基因型占67.5%（56/83），
• A基因型占32.5%（27/85），

17例患者中同时检测到A基因型和C基因型。

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食物过敏的发展

经过12个月的随访调查，根据症状、饮食排除和口服食物挑战，临床诊断如下：

24.44%的病例(66/270)食物过敏，其中18.5%的儿童(50/270)患有牛奶蛋白过敏。

在产气荚膜梭菌阳性组队列中：

• 48.21% (54/112) 出现食物过敏，
• 37.5% (42/112) 出现 牛奶蛋白过敏，

这两个比例都显著高于产气荚膜梭菌阴性组 [分别为7.59%(12/158)和5.06%(8/158)] (P<0.0001)

(下图）。

共有8.52%（23/270）的儿童被诊断为过敏性疾病，其中：

• 11例 被诊断为食物过敏性胃肠炎
• 12例 被诊断为湿疹和过敏性鼻炎
• 产气荚膜梭菌阳性组为16.07%（18/112）
• 产气荚膜梭菌阴性组为3.16% (5/158) (P = 0.0002)

共有20.37%（55/270）的儿童喂养氨基酸配方奶粉（AAF）或深度水解配方奶粉（eHF），其中8.89%（24/270）喂养时间超过12个月。

产气荚膜梭菌阳性组氨基酸配方奶粉/深度水解配方奶粉利用率为35.71%，高于阴性组9.49%（P < 0.0001）。两组中喂养氨基酸配方奶粉和/或深度水解配方奶粉超过12个月的儿童人数分别为 16.07%和 3.79%（P = 0.0005）

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产气荚膜梭菌定植与食物过敏的相关性

为了探索产气荚膜梭菌阳性与食物过敏之间的相关性，进行了皮尔逊相关分析，生成了热图，显示食物过敏与产气荚膜梭菌阳性显著相关，粪便潜血、粪便中的白细胞、抗生素使用、血小板增加，血红蛋白减少（P <0.0001）。

据报道，血小板与食物过敏反应有关，并且与过敏反应的严重程度相关。我们的研究显示食物过敏与血小板之间呈正相关（P<0.0001），这与报道的研究一致。婴儿食物过敏的常见症状包括腹泻和血便，常被误诊为急性或慢性肠炎而采用抗生素治疗。持续便血可能导致贫血，这可以解释本研究中食物过敏与抗生素使用（P<0.0001）和血红蛋白水平（P=0.0001）之间的相关性。

03
讨 论

这项真实世界研究结果首次表明，产气荚膜梭菌在有胃肠道症状的中国婴儿中定植率很高，并且与食物过敏和牛奶蛋白过敏的发生有关。

产气荚膜梭菌广泛存在于健康人和动物的胃肠道中。

• 之前有2项研究报道，产气荚膜梭菌在第 7 天仍未检测到，但在 1 个月、3 个月、6 个月和 3 岁时分别在 1.1%、4.5%、10.1% 和 4.5% 的婴儿中检测到。
• 29.4%的早产儿在出生后3周就被携带毒素基因的产气荚膜梭菌定植，他们发现母亲母乳、吸氧和抗生素治疗与定植率呈负相关。

本研究显示，有胃肠道症状的婴儿中有33.52%有产气荚膜梭菌定植，新生儿和1~6月龄婴儿产气荚膜梭菌阳性率分别为30.25%和45.88%。不同的定植率可能是由于不同的患者群体、分娩方式、喂养方法和胃肠道疾病状况所致。

产气荚膜梭菌和艰难梭菌是可能与婴儿胃肠道感染和过敏相关的致病性梭菌。

先前的研究表明，产气荚膜梭菌定植可能导致多种病理状况，从无症状感染到严重危及生命的败血性休克，例如气性坏疽、食物中毒、坏死性肠炎、抗生素相关性腹泻、菌血症、肠毒血症和严重血管内感染溶血。

研究重点是产气荚膜梭菌感染及其产生一系列致命毒素（七种主要毒素型 A-G）和酶（例如卵磷脂酶、纤维蛋白酶、透明质酸酶、胶原酶和 DNA 酶）的能力，这些酶有助于其侵袭性。

大多数已确定的腹泻相关病原体是病毒，但在近 80% 的报告病例中并未发现特定病原体。这些病例的病因可能包括产气荚膜梭菌胃肠道感染和饮食/环境因素。

目前还没有关于产气荚膜梭菌定植是否影响儿童食物过敏发生的报道。在112名确诊产气荚膜梭菌定植婴儿队列中，其中 48.21% 出现食物过敏，37.5% 出现牛奶蛋白过敏，这两种患病率均显著高于产气荚膜梭菌阴性组（7.59% 和 5.06%），并且显著高于一般儿科人群中报告的水平。

此外，相关分析显示，食物过敏与该研究队列中产气荚膜梭菌定植、抗生素使用、粪便潜血、粪便白细胞、血小板和血红蛋白水平显著相关。该研究结果清楚地表明，产气荚膜梭菌在出生后第一年定植可能会促进食物过敏和牛奶蛋白过敏的发生。

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产气荚膜梭菌促进食物过敏可能的机制

研究表明，产气荚膜梭菌肠毒素（CPE）在促进紧密连接分解和诱导上皮损伤方面发挥着关键作用，从而导致微生物群变化并触发宿主免疫反应。免疫细胞群的变化很大程度上是由环境和微生物抗原驱动的。

关于产气荚膜梭菌定植与食物过敏的研究很少，但结果并不一致。有报道，过敏婴儿的拟杆菌和/或克雷伯氏菌定植率较高，而产气荚膜梭菌/丁酸梭菌定植率较低。

总之，研究人员推测产气荚膜梭菌定植会因其肠毒素而引起侵袭性胃肠道感染，导致紧密连接分解、上皮损伤、微生物群变化、宿主免疫反应异常，并最终导致食物过敏。

需要进一步的研究来阐明产气荚膜梭菌定植的婴儿发生食物过敏的潜在免疫学和分子机制。

总的来说，产气荚膜梭菌定植为婴儿牛奶蛋白过敏和食物过敏提供了一个思路，应用肠道菌群检测可以帮助识别食物过敏的风险，从而采取相应的预防措施。
此外，对于产气荚膜梭菌定植的抵抗力、空间和特定营养物质的竞争或毒素功能的研究，也能为进一步探索肠道菌群与过敏关系及预防和治疗提供了新的视角。
通过深入研究肠道菌群的变化及其与过敏疾病的关联，这可能涉及有效的药理学抑制剂/化合物的合理设计，调节补充剂/益生菌等各种方式对肠道菌群加以改善，有望为未来开发更加个性化的过敏预防和治疗策略提供重要参考。

关于产气荚膜梭菌

这里我们来系统地了解一下产气荚膜梭菌。

产气荚膜梭菌是一种革兰氏阳性，产毒厌氧细菌，有荚膜、非运动、无鞭毛，属于梭菌属，是人类和动物肠道固有的机会病原体。

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产气荚膜梭菌的主要特点

芽胞形成能力强，可在不利环境下存活

可以形成在传播过程中至关重要的孢子。产气荚膜梭菌孢子对高温、氧气或低营养水平等应激环境具有极强的抵抗力。当遇到有利条件时，内生孢子迅速萌发，产气荚膜梭菌的世代时间最短，为 6.3 分钟。在缺氧环境下生长迅速，能快速繁衍和侵袭宿主组织。对抗生素和化学消毒剂具有一定耐受性。

这些特征有利于其在不同的环境生态位中生存，包括土壤、粪便、污水、食物以及人类和动物的肠道。

这种“生存能力”意味着产气荚膜梭菌与许多感染和疾病有关，包括食源性细菌性疾病等。

具有多种水解酶

可分解蛋白质、脂肪等营养物质，为自身生长提供营养。

产气荚膜梭菌产生大量胞外降解酶，例如蛋白酶（例如梭菌蛋白酶）、透明质酸酶（mu毒素）、胶原酶和糖苷内切酶。

内切-N-乙酰半乳糖酰胺酶 EngCP，在 A 型菌株引起的气性坏疽期间很重要，而两种锌金属蛋白酶则导致 G 型菌株引起的禽坏死性肠炎。

最广为人知的产气荚膜梭菌降解酶是神经氨酸酶，它从宿主细胞表面或粘液中的各种唾液酸糖结合物上产生游离的神经氨酸。产生三种神经氨酸酶，分别为NanJ、NanI、NanH。

产生多种细胞外毒素

已知它能分泌超过20 种毒素，每种毒素类型都与特定疾病相关

A型和C型毒素被认为会引起人类疾病。

A型毒素是导致大多数与产气荚膜梭菌相关的食物中毒和非食源性腹泻疾病的主要因素。根据CDC对食源性疾病暴发的流行病学监测数据，产气荚膜梭菌占5%的暴发事件，10%的疾病病例，4%的住院率。

男性的发病率略高(65%)，大多数病例发生在20-49岁人群中。

C型毒素与1944年-1949年在德国战后出现的地方性坏死性肠炎，以及在巴布亚新几内亚高地出现的猪痢有关。严重营养不良会增加对 C 型感染的易感性。

CPE基因，在孢子形成后细胞裂解时产生肠毒素CPE，可能会导致胃肠炎。

产气荚膜梭菌主要毒素的结构域示意图

doi.org/10.1080/22221751.2024.2341968

(A) CPA 毒素：CPA毒素与GM1a相互作用，水解磷脂酰胆碱（PC）和鞘磷脂（SM），导致二酰甘油（DAG）和神经酰胺（CER）的形成，并激活原肌球蛋白激酶A受体（TrKA），并触发细胞内信号级联与IL-8释放。磷脂酰肌醇 3 (IP3) 的激活促进细胞质内钙 (Ca⁺) 进入。

(B) CPB 毒素：CPB 与血小板内皮细胞粘附分子 1 (PECAM-1) 结合，随后释放三磷酸腺苷 (ATP) 并形成允许离子交换进出细胞的孔。

(C) ETX 毒素：ETX 毒素与蛋白质“髓磷脂和淋巴细胞”(MAL) 相互作用，形成活性孔，诱导离子跨细胞膜运输和交换。

(D) ITX 毒素：Ib与脂解刺激脂蛋白受体（LSR）受体的结合介导其进入宿主细胞，通过内吞作用促进Ia进入通道的形成，随后肌动蛋白丝解聚，产生形态变化和改变细胞通透性。

(E) CPE 毒素：CPE毒素与紧密连接蛋白受体结合，通过离子交换和渗透失衡促进细胞表面孔的形成。

(F) NetB 毒素：通过形成允许 Na⁺、Cl^-y 和 Ca²⁺等离子进入的七聚体亲水孔来识别细胞膜中的无胆固醇区域。

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早产新生儿队列中产气荚膜梭菌定植

有研究培养从 333 名婴儿的粪便样本中分离出的产气荚膜梭菌，其中29.4% 的婴儿在出院前已被产气荚膜梭菌定植。

三个因素与携带概率呈负相关：

• 增加母乳喂养时间增加
• CPAP 氧气治疗持续时间增加
• 抗生素治疗持续时间增加

产气荚膜梭菌在母乳中生长不良，说明母乳喂养在早产新生儿护理中的重要性。

长期使用抗生素或持续气道正压通气（CPAP）氧气治疗会在早产儿肠道中为产气荚膜梭菌创造一个不利的环境，从而降低携带的可能性。

产气荚膜梭菌分离物在营养丰富的培养基或母乳中生长，可以作为单一培养物，也可以与婴儿双歧杆菌共培养，婴儿双歧杆菌被选为代表典型的竞争性肠道物种。

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产气荚膜梭菌可引起以下几类疾病

食源性疾病

产气荚膜梭菌是食源性疾病（食物中毒）的常见原因，产生肠毒素导致急性胃肠炎。食源性产气荚膜梭菌会导致：腹泻、腹部绞痛、胀气和腹胀。

通常，人们在摄入细菌及其孢子后，当微生物在肠道中形成孢子时，就会形成毒素，通常在 6-24 小时内就会出现症状。腹泻突然发生，但通常症状会在 24-48 小时内消失。

非食源性胃肠道感染

这种类型的感染通常归因于抗生素的使用。但有些人即使不服用抗生素，也会因产气荚膜梭菌而出现偶发性胃肠道症状。免疫系统较弱的人患此类疾病的风险最大。

非食源性产气 荚膜梭菌胃肠道感染导致：

• 长期腹泻
• 血性腹泻
• 腹部绞痛
• 胀气和腹胀
• 脱水

这种类型的产气荚膜梭菌感染通常发生在最近服用过抗生素的60 岁以上成年人中。症状与食源性梭菌感染相似，但持续三天到几周不等。

这种类型的梭菌感染可导致严重脱水（体内水分流失）。然而，人们通常会康复。

一项研究表明，与健康个体 [5%] 相比，IBD 成年患者[19-27%] 产气荚膜梭菌的患病率更高，这表明与 IBD 存在潜在关联。

产气荚膜梭菌具有大量HMO消化所需的糖苷水解酶，表明它具有婴儿肠道机会性定植的可能性，从而导致临床疾病。

皮肤和深层组织感染

产气荚膜梭菌与严重外伤后可能发生的严重皮肤和深层组织感染（气性坏疽）有关。

从受污染的伤口（例如复合性骨折、产后子宫）开始，感染会在 1-3 天内扩散。

皮肤或深层组织产气荚膜梭菌感染（气性坏疽）会导致：

• 迅速发展为剧烈疼痛
• 发烧
• 疲劳
• 苍白的皮肤变红、肿胀，然后迅速发展成黑色、坏死（死亡）组织
• 皮肤水疱和大疱（非常大的水疱）
• 捻发音（皮下和肌肉内的气体）
• 感染部位有恶臭分泌物

有时，感染仅导致厌氧性筋膜炎或蜂窝织炎。

其他感染

如乳腺炎、子宫内膜炎等。

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产气荚膜梭菌感染的分子发病机制

促进定植

定植能力，即体内持续和增殖/存活的能力，是一些产气荚膜梭菌感染（例如F型菌株非食源性人类胃肠道疾病）的重要特征，产气荚膜梭菌定植通常涉及生长/生存和粘附所需的营养获取。例如，F型非食源性胃肠道疾病即使在腹泻时也能持续长达数周，这表明肠道粘附和营养获取对于这些 F型菌株在腹泻时稳定定植于肠道是必需的。

肠道粘附

为了在胃肠道中定殖，产气荚膜梭菌使用多种分子策略，包括产生唾液酸酶。虽然产气荚膜梭菌产生三种唾液酸酶，但 NanI 是由持续存在于肠道中的 F 型非食源性胃肠道疾病菌株产生的。这种相关性表明 NanI 对产气荚膜梭菌慢性肠道疾病有重要贡献。

NanI 的蛋白酶激活可能进一步促进产气荚膜梭菌菌株引起的定植。

增加营养物质的获取

多项体外研究支持 NanI 对与肠道感染相关的产气荚膜梭菌菌株的生长和存活的贡献。例如，NanI在宿主粘蛋白或培养的 Caco-2 细胞存在的情况下支持F 型非食源性疾病菌株 F4969 的体外生长和存活。这种生长促进涉及 NanI 生成的唾液酸的产生和利用，然后唾液酸可以被产气荚膜梭菌代谢。

可能涉及几种潜在的机制：

• 从宿主细胞的粘蛋白或唾液酸修饰的大分子中释放唾液酸
• 暴露潜在的碳水化合物和氨基酸，允许其他糖苷水解酶或蛋白酶水解并释放营养物质以供利用
• 允许其他酶作用产生碳水化合物和氨基酸

NanI 可能通过修饰肠细胞表面来促进产气荚膜梭菌粘附，从而允许暴露用于结合的未知受体，和/或减少该表面上唾液酸的负电荷。

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什么情况下会感染产气荚膜梭菌？

大批量烹制并在不安全温度下保存的食物，通常会导致产气荚膜梭菌食物中毒的爆发。通常与产气荚膜梭菌食物中毒有关的特定食物包括：

• 家禽，例如火鸡和鸡肉
• 肉类，例如牛肉和猪肉
• 酱汁、肉汁、汤类
• 生的蔬菜、香料

产气荚膜梭菌食物中毒的爆发往往发生在为大量人群提供服务并且将食物保持在适当温度可能很困难的环境中，例如医院、学校食堂、监狱、疗养院和提供餐饮的大型活动。

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感染产气荚膜梭菌的治疗

组织感染

• 治疗最重要的方面是对受感染区域进行及时、广泛的手术清创，并切除所有容易生长微生物的失活组织。
• 开始给予抗菌药物，特别是青霉素。因气性坏疽而遭受感染性休克，青霉素 G 和甲硝唑等抗生素有助于克服这种情况。
• 高压氧可能有助于梭菌组织感染的医疗治疗。据说可以快速为患者“排毒”。
• 抗毒素通常以浓缩免疫球蛋白的形式对抗产气荚膜梭菌毒素。已使用多价抗毒素（含有多种毒素的抗体）。

食物中毒

• 产气荚膜梭菌肠毒素引起的食物中毒通常只需要对症治疗。
• 口服补液，或者在严重的情况下，静脉补液和电解质补充可用于预防或治疗脱水。
• 不建议使用抗生素。

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如何预防？

将食物煮至安全的内部温度杀死细菌。使用食物温度计进行检查，尤其是整只家禽和大块烤肉。

如果煮熟的食物不尽快食用，请将其保持在60 ℃或更高温度或4℃或更低温度。

烹饪食物或将其从保持安全内部温度的器具中取出后 2 小时内，将剩菜冷藏在4℃或更低的温度下。如果食物暴露在32℃以上的温度下（例如炎热的汽车或野餐），请在 1 小时内冷藏。

热食可以直接放入冰箱。

将大锅食物（例如汤和炖菜）和大块肉类（例如烤肉）分成小份，以帮助其在冰箱中快速冷却。

食用前将剩菜重新加热至74℃或更高温度。

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