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1. 行业初识

1.1 行业壁垒

以下信息来自这里，有兴趣的可以关注。

在人才队伍的建设方面，需要生物信息学、分子生物学、细胞生物学、多组学以及基因编辑等方面的人才，以及建立企业的多肽信息库或者多肽实体库。
 
在靶点选择方面，多肽新药研发需要追溯疾病生物学源头，由于多肽药所针对适应症大多数围绕在心脑血管、代谢/内分泌、神经系统等，这些复杂性疾病通常是多基因疾病，涉及多个信号途径的异常，单个靶点很难去高效安全地治疗一种疾病，因此，具有协同作用机制或靶向多个信号途径的多功能肽无疑将具有更好的疗效，多功能肽经过近十年的发展，终于在2021～2022年随着Pegcetacoplan和Tirzepatide的获批上市而正式被世人所熟知，成为多肽新经济的典型代表。
 
在多肽药物设计方面，一直是制约多肽药发展的瓶颈之一。最初的多肽药来自于天然多肽的提取，发展严重受到制约，随着化学合成和基因工程技术的发展成熟，多肽的合理设计成为了可能，即便如此，其难度也非常之高：首先要得到多肽的晶体从而确定其二级与三级结构，识别必需氨基酸和可能取代的位点及不稳定的氨基酸，避免发生异构化、糖基化或氧化；其次天然多肽往往有团聚和水溶性不高的倾向，需要改善天然多肽的理化性质，比如电荷分布、等电点、制剂的pH以及避免出现易腐败的疏水基团等；多肽的计算机辅助药物设计是提高研发效率、降低研发成本的重要手段之一，然而由于多肽的计算机设计仅仅用亲和力等传统指标是远远不够的，能够掌握该领域的系统方法论的企业并不多。
 
在结构修饰方面，多肽类药物通常的缺陷是半衰期较短、血浆清除率较高，所以在大多数多肽药物设计上需要增强多肽抵抗酶解的能力以提高其体内稳定性、增加其流体力学半径以减少肾小球的滤过作用。在改造和结构修饰过程中，多肽抵抗酶降解的稳定性可通过改造其氨基酸序列或通过各种酰化修饰、引入非天然氨基酸等方法；增加多肽药物的流体力学半径需要通过基因工程方法或化学法改造多肽的序列或空间结构，具备较高的技术壁垒和经验壁垒，比如多肽偶联抗体技术 (包含Peptibody)、多肽白蛋白融合技术、PEG修饰技术等。
 
多肽开发的最具挑战性的阶段是“临床前研究阶段”，包括了CMC和药理、毒理、PK。CMC方面，由于缺乏全面的工艺研发能力，小型生物技术公司无法提供平台化的工艺研发支持其多肽药物从早期临床直至商业化的全流程。与小分子相比，多肽药物更为复杂，遇到诸如非天然氨基酸合成、肽库筛选、先导化合物合成 (尤其涉及化学偶联)、工艺研发、分析方法开发及验证、多肽制剂开发等方面的多种需求，需要与外部伙伴、且往往是多个伙伴在不同阶段进行合作。药理、毒理、代谢方面，由于多肽不能像小分子那样通过扩散到达细胞靶标，亦不能通过细胞膜后，直接与胞内受体结合而发挥作用，因此通过体外和体内试验来确定其药理和药代动力学试验极具挑战性。此外多肽药物的安全性评价也具有其独特的门道，包括发育和生殖毒理学 (DART)、遗传毒性评估、免疫原性评估 (ADA) 、光毒性评估、致癌性评估、杂质鉴定、代谢产物和安全药理学评估、含有非蛋白氨基酸（NPAA）多肽的安全性评估策略等。
 
在给药途径和新剂型方面，多肽药也面临着较高的技术门槛。从经典的皮下、肌肉和静脉注射给药，发展到智能自动注射笔，对于工艺制造有着较高要求，国内厂家目前还处于初级阶段；其他给药途径也是多肽药领域备受关注的热点，包括粘膜给药(鼻腔给药、肺部给药或舌下给药)，口服给药(胃肠道促渗剂，蛋白酶抑制剂或载体)和透皮给药途径。
 
综上，复杂的研发流程和技术壁垒导致多肽药物行业竞争缓和，是个极具差异化的潜力赛道。

从上面的论述可以看出，这个行业很可能是一个像白酒行业那样，每家产品都是一个类别，但是各家都有自己的领域，谁也干不倒谁，还都获得比较滋润（如果行业确实比较有前景的话）的那种。

1.2 多肽药物的特性及优势

以下内容来自诺泰生物招股书：

多肽药物主要来源于内源性多肽或其他天然多肽，结构清晰、作用机制明确，相对于一般的小分子化药，具有更高的活性和更强的选择性，在治疗复杂疾病方面优势明显，且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物，其代谢产物为氨基酸，对人体一般没有副作用或副作用很小，而相对于蛋白质药物，多肽药物具有稳定性相对较好、纯度高、生产成本低、免疫原性较低或无免疫原性等优势，质量控制水平也能接近于传统的小分子化药，在药物研发阶段，还能通过化学修饰改进药物候选物的亲和力、溶解性、药代动力学性质（稳定性）、毒性等，支持药物候选物的快速筛选。总之，多肽药物很好的综合了小分子化药和蛋白质药物的优点，具有稳定性好、特异性强、杂质低、疗效好、毒副作用小等优势，能够广泛作用于内分泌系统、免疫系统、消化系统、心血管系统、血液系统、肌肉骨骼系统等。

1.3 小分子药的特点

小分子化药是化学合成的活性物质小分子，小分子成分可制成易于被机体吸收的片剂或胶囊，凭借其小巧的结构与化学组成，小分子化药一般可轻易穿透细胞膜，几乎可到达体内的任一目标。小分子化药具有服用便利、合成工艺稳定、价格和生物药相比具有明显优势等特点，因此在全球医药市场一直占有主导地位。 近年来，随着生物制药的快速发展，小分子化药的市场份额略有降
低，但在全球各国加大医疗体系改革、控制医疗支出的背景下，预计小分子化药在较长时间内仍将占据市场主导地位。

多肽药物发现策略

多肽药物主要治疗领域

以下内容来自诺泰生物招股书：

罕见病

目前，多肽药物在罕见病治疗领域的主要品种包括：治疗复发性多发性硬化症的格拉替雷（克帕松）、针对抗艾滋病治疗的恩夫韦肽、治疗肢端肥大症以及神经内分泌肿瘤引发的综合征的兰瑞肽、治疗一种急性发作的遗传性血管水肿（ HAE）的艾替班特和治疗额外胃肠外营养的成人短肠综合征的替度鲁肽等。由以色列梯瓦研发并于 1996 年上市的格拉替雷曾是多肽药物中最大的品种， 2014 年其全球销售额达 42.37 亿美元，用于治疗多发性硬化症（ MS），随着格拉替雷的专利到期，梯瓦的市场份额受到了仿制药的巨大冲击，全球销售额大幅下降。

肿瘤

肿瘤领域已上市的多肽药物主要集中在妇科肿瘤和前列腺癌，作为激素疗法和去势疗法使用，具有不可替代的作用，随着研究的不断深入，多肽药物在肿瘤领域的适应症范围已有显著突破， 已上市的药物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、奥曲肽等。

糖尿病(GLP-1 )

糖尿病领域的多肽药物主要是 GLP-1 受体激动剂，用于治疗 2 型糖尿病，并能降低体重，目前全球已有艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽（中国批准）、艾塞那肽微球、度拉糖肽、阿必鲁肽、利司那肽、索玛鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽（中国批准）、索玛鲁肽口服等上市销售的 GLP-1受体激动剂。根据 EvaluatePharma 的预测，在度拉糖肽以及索玛鲁肽的带动下， 2024 年全球GLP-1 受体激动剂的市场规模有望超过 166 亿美元。

胃肠道

主要包括生长抑素类似物和血管加压素类似物，主要有三个适应症，包括消化道急性止血、胃肠道神经内分泌瘤和肢端肥大症、尿崩症，目前国外主要应用在神经内分泌瘤和肢端肥大症领域，国内主要应用于止血领域。主要品种有生长抑素、去氨加压素、奥曲肽、特利加压素、利那洛肽等。

骨科

主要集中在骨质疏松的治疗，主要是面对绝经后妇女和老龄患者两大人群，代表药物有鲑鱼降钙素、特立帕肽等。

免疫

该领域的多肽药物类似辅助用药，主要在中国使用，主要品种包括胸腺五肽和胸腺法新，这两种药物都未在美国上市。

心血管

主要是心血管抢救用药，包括抗凝药和急性心衰用药，主要产品包括卡培立肽、奈西立肽、爱啡肽、比伐芦定等。

关于利拉鲁肽

利拉鲁肽由丹麦诺和诺德公司（ NovoNordisk）研制，于 2009 年首先在欧盟上市， 2010 年在美国上市， 2011 年进入中国市场，是全球上市的第二个 GLP-1降糖药，商品名为 Victoza。自利拉鲁肽上市之日起，就成为了最畅销的 GLP-1受体激动剂之一。 2017 年 8 月，美国 FDA 批准 Victoza 增加“用于降低伴有心血管疾病的 2 型糖尿病患者重大心血管不良事件发病风险”的适应症，从而使其成为首个在降血糖的同时还能降低心血管风险的已上市 GLP-1 降糖药。根据诺和诺德的年报， 2020年降糖药利拉鲁肽全球市场销售额达 28.67亿美元。 除控制血糖外， 2014 年 12 月美国 FDA 批准利拉鲁肽（商品名： Saxenda）作为长期减肥药在美国上市，其 2020 年实现销售收入达 8.57 亿美元，市场空间和增长潜力巨大。利拉鲁肽在美国的化合物专利将于 2023 年到期，截止2021年尚无仿制药获批。

在原料药方面，随着利拉鲁肽的化合物专利即将到期，目前随着越来越多的仿制药公司开始从事利拉鲁肽制剂的研究，全球市场对利拉鲁肽原料药的潜在需求量较大，但由于利拉鲁肽是主链由 31 个氨基酸组成且带有侧链的长链多肽， 合成及规模化生产难度极高，根据美国 FDA 网站披露的 DMF 列表，目前全球有 7 家公司（包括诺泰生物在内） 取得了利拉鲁肽原料药的 DMF 编号并已通过完整性审核。

图片来自诺泰生物招股书

X. 几个概念

X.1 CXO业务

X.1.1 CDMO

CDMO 企业通常专注于制药工艺领域，拥有专业的研发团队以及丰富的技术和经验积累，在生产工艺研究、确证化学结构或者组份的试验、质量研究、药物稳定性研究等方面更为专业，能够在高效完成工艺研究的基础上，利用自有生产设施，向制药公司提供毫克级至吨级的生产服务，使制药公司可以专注于创新药研发的组织管理，从而提高新药研发效率，加快新药上市进度。

X.1.2 CMO

X.1.3 CRO

CRO 主要提供包括药物发现、研究、开发等临床前研究及临床研发、数据管理、新药注册申请等方面的专业技术服务，通过专业化的研发服务，帮助制药企业加快研发进度、控制风险、优化资源、降低成本，极大的促进了新药的研发。

X.1.4 CMO和CDMO的联系与区别

简单来说，CMO就是简单的"按图加工"，客户说做什么，直接利用自身的生产制造能力做出来就好了。相比之下，CDMO就是升级版的CMO。当客户要生产的东西比较复杂，

X.2 概念释义

X.2.1 原料药、制剂、高级医药中间体的含义及其联系和区别

高级医药中间体往往只需经过较少的化学反应步骤即可合成为原料药

对于高级医药中间体，由于其一般仅需满足客户的各项要求，而无需面临复杂的药品监管审批

对于原料药和制剂，由于从研发、 注册、生产到上市销售的各个环节均受到国家法律法规的严格管制，且研发和审批周期十分漫长

X.2.2

X.2.3