谷禾健康
花青素-肠道微生物群-健康轴
经常听到一些专家在介绍食品或保健品时说富含花青素，那么究竟什么是花青素？对我们的健康又有何益处？
花青素是在植物组织中发现的天然水溶性色素，水果、蔬菜、花卉中的呈色物质大部分与之有关，是类黄酮的一个亚类，迄今为止已鉴定出700多种结构不同的花青素。
花青素是一种重要的营养素，具有多种生物活性和保健作用，如抗氧化、抗炎、抗癌、降血压、降血糖、保护视力及心血管健康。
花青素在消化过程中还会影响肠道中的细菌代谢。花青素及其衍生物还通过调节肠道屏障功能和有益细菌的定植来促进肠道健康，从而更好地抵御病原体，改善营养代谢和整体免疫反应。
在本文中，谷禾简要介绍了不同类型的花青素，它们常见的饮食来源和通过胃肠道（包括胃、小肠和结肠）的吸收和代谢。
本文还总结了膳食花青素对健康的直接影响，以及肠道微生物群作为“媒介”时的影响。花青素-微生物的相互作用可能成为肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病、炎症性肠病、癌症、慢性肾脏病和骨关节炎等疾病的治疗新途径。
目录
1.常见的花青素及膳食来源
2.膳食花青素在人体内的吸收和代谢
3.花青素对肠道微生物群的影响
4.花青素-微生物群对肥胖的改善作用
5.花青素-肠道菌群对糖尿病的影响
6.花青素改善心血管疾病
7.花青素降低神经退行性疾病风险
8.花青素对其他疾病的影响
9.日常补充膳食花青素的一些建议
01
常见的花青素及膳食来源
花青素又称花色素，是自然界一类广泛存在于植物中的水溶性天然色素，是花色苷水解而得的有颜色的苷元。
水果、蔬菜、花卉中的主要呈色物质大部分与之有关。在植物细胞液泡不同的PH值条件下，花青素使花瓣呈现五彩缤纷的颜色。
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花青素的结构
已知现有的花青素多达几百种，食物中重要的有6种，即天竺葵色素、矢车菊色素、飞燕草色素、芍药色素、牵牛花色素和锦葵色素。
花青素具有2-苯基苯并吡喃结构，具有完全不饱和的C环和3位的羟基。
植物性食物中主要花青素的结构
Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
（A）花青素中的2-苯基苯并吡喃骨架 （B）附着在糖基化花青素上的常见糖部分 （C）植物性食物中常见的花青素 （D）酰化花青素 （E）吡喃花青素
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植物性食物中的花青素
植物性食品中花青素的浓度和组成高度依赖于植物品种、生长区域、植物部位、加工方法和测量方法。
花青素在各种红色、紫色和蓝色水果（如浆果、石榴、血橙和红梅）中含量丰富，这些水果代表了人类饮食中花青素的主要摄入。
常见水果中的花青素
Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
•花青素在不同酸碱度下颜色不同
花青素在水果中根据pH条件，它会显示红色（pH<3）、紫色（pH=7-8）及蓝色（pH>11）。
例如飞燕草色素通常存在于花朵和葡萄中，它们提供蓝紫色，而天竺葵色素为许多浆果和水果提供橙色和红色，包括树莓、草莓和石榴。
•酰化花青素具有更强的耐热性和耐光性
酰化花青素是通过糖基和有机酸的乙酰化酯键得到的，进一步扩大了食品中花青素的多样性。常见的酰化酸包括脂肪酸（乙酸、丙二酸、苹果酸、草酸和琥珀酸）和环状酸（对香豆酸、咖啡酸、芥子酸、没食子酸和阿魏酸）。
在葡萄中鉴定出酰化花青素，在黑胡萝卜、红薯和红甘蓝中发现了肉桂酸酰化的花青素。在红萝卜中发现了多达12种酰化花青素。
酰化花青素在加工过程中表现出更强的耐热性和耐光性，因此被广泛用作食品工业中的着色剂。
•吡喃花青素具有更强的抗氧化能力
吡喃花青素是另一组具有额外吡喃环的花青素，主要在红酒的酒精发酵和陈酿过程中产生。少量吡喃花青素天然存在于血橙、草莓和黑加仑等水果中。
吡喃花青素的主要类别包括A型和B型视黄素、甲基吡喃花青素、羟基苯基吡喃花青素和黄烷基吡喃花青素。
相较于单体花青素，吡喃花青素，在更大范围的pH条件下保持其颜色，这是因为额外的吡喃环可以防止亲核攻击和无色甲醇碱的形成。
吡喃花青素在二氧化硫漂白和热降解过程中也具有更大的稳定性，并且相对于单体花青素具有更强的抗氧化能力。
由于这些原因，吡喃花青素作为颜料和生物活性剂广泛用于食品加工。
02
膳食花青素在人体内的吸收和代谢
膳食花青素是指可以通过饮食摄入的一类花青素，广泛存在于深红色、紫色或蓝色蔬菜水果中，如葡萄、蓝莓、紫甘蓝、紫薯、黑枸杞等。
膳食花青素的代谢和治疗活性取决于其生物可及性（可从食物基质中获得的量）和生物利用度（在人体肠道中的吸收）。这受到许多因素的影响，包括化学结构、与食物基质的相互作用、其他膳食化合物的存在以及个体遗传学和生理学差异。
★ 不同结构的花青素消化率存在差异
例如，具有双糖部分的糖基化花青素相对于单葡萄糖苷和苷元更耐消化。酰化花青素的消化率低于非酰化化合物，主要是因为极性降低和酰基的阻碍。吡喃花青素和聚合物花青素在刺激消化过程中更稳定。
花青素及其衍生物在人体内的消化吸收发生在胃、小肠和大肠中。
Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
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胃对膳食花青素的消化和吸收
食用食物后第一个吸收花青素的部位是胃，在胃中，一小部分花青素穿过胃细胞屏障（大部分以完整的糖基化形式），并在血浆中检测到。
在胃内，花青素保持相对稳定，在大鼠胃肠道研究期间，从流出物中可回收总摄入花青素的75-79%，在体外研究期间可回收75-88%。
✦胃吸收效率受膳食成分影响
胃吸收效率也受到膳食成分的影响，在高葡萄糖 （>40mM）存在的情况下，花青素通过胃细胞屏障的摄取速率显著降低。
✦参与胃中花青素代谢的蛋白
胃胆转位酶是一种膜蛋白载体，可将完整的花青素转运穿过胃屏障。花青素的糖苷部分优先满足双转位酶提供的结构规格，因此无需去糖基化即可被吸收。
后来，葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3也参与了胃对花青素的摄取。花青素中的A环和C环以及葡萄糖部分在与人类GLUT1和GLUT3载体的跨膜结合中起重要作用。
其他参与花青素在胃中吸收的转运蛋白包括单羧酸转运蛋白（SMCT1和SMCT2）和有机阳离子/阴离子转运蛋白（OCT1和OAT2）。
胃以前被认为是花青素吸收而非代谢的部位，直到最近在胃上皮细胞中发现结合酶活性才证实了胃的代谢功能。
此外，红酒中花青素在体外消化（使用胃MKN-28和肠道Caco-2细胞）过程中代谢物malvidin-3-O-葡糖苷酸的存在提供了花青素在胃内代谢的证据。
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小肠对膳食花青素的消化和吸收
空肠（小肠中部）是花青素吸收的主要部位。花青素在小肠内的吸收通过膜转运蛋白促进的被动扩散或主动转运发生。
✦花青素的主动转运吸收
与胃吸收类似，完整的糖基化花青素被肠上皮细胞内的转位酶和葡萄糖转运蛋白（SGLT1和GLUT2）吸收。
SGLT1转运蛋白是一种在肠细胞顶端表面发现的钠-葡萄糖共转运蛋白1，而GLUT2转运蛋白是主要在上皮细胞基底外侧膜上发现的促进载体。这两种转运蛋白都与花青素的葡萄糖部分相互作用，并负责基于葡萄糖的花青素的肠道吸收。
除了己糖转运(糖、葡萄糖、果糖等简单碳水化合物的转运系统)外，最近发现有机阴离子转运多肽转运体(OATP)也参与了大鼠空肠上皮对完整β型酰化花青素的吸收，但其吸收率很低，仅为0.2%~2.2%。
✦花青素的被动扩散吸收
另一方面，当花青素被乳糖酶-根皮苷水解酶、β-葡萄糖苷酶、α-鼠李糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶等水解为其苷元形式时，花青素通过肠上皮的被动扩散吸收。
✦花青素的转运速率
最近使用Caco-2细胞(人类结直肠腺癌细胞)作为人类肠道屏障功能的模型，可以评估花青素的运输，并表明运输效率取决于附着在花青素骨架上的苷元或糖的类型，以及花青素是否为聚合物。
Caco-2细胞模型还估计，达到系统循环的花青素比例约为总膳食摄入量的1%。
✦肠道内花青素的代谢
在肠道内吸收的花青素经历第一阶段代谢，包括氧化、还原和水解，但它们发生的频率较低，在多酚代谢中也不太重要。
第二阶段的生物转化更加密集和快速，它们首先发生在小肠，然后发生在肝脏和肾脏。一旦被肠细胞吸收，花青素及其分解代谢物就会发生结合反应。
包括分别由UDP葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）、硫转移酶（SULT）和邻苯二酚-O甲基转移酶（COMT）催化的葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化。
这些生物转化产生葡萄糖醛酸、硫酸盐和甲基化代谢产物，这些代谢产物由活性ATP结合盒蛋白转运，因为它们过于亲水，无法被动扩散到细胞中。
活性ATP结合盒蛋白——一个膜内在蛋白质超家族。将ATP水解释出的能量提供给各种分子进行穿膜转运。
花青素进入血液后，通过门静脉分布到肝组织，进行进一步的偶联反应，增加其在水中的溶解度，并最终促进其在尿液中的排泄。
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肠道微生物群对膳食花青素的消化和吸收
膳食中花青素的低生物利用度以及粪便和尿液样本中花青素的低回收率表明，花青素在结肠中会被降解。
例如，食用覆盆子后，总膳食花青素的40%从回肠液中回收。这些来自小肠的未被吸收的花青素通过细菌或化学降解进行生物转化，潜在地提高了它们的生物利用度，并允许通过结肠上皮壁吸收。
花青素的微生物降解需要多种细菌，如拟杆菌、Enterococcus casseliflavus、优/真杆菌属（Eubacterium）和梭状芽胞杆菌（Clostridium）等，它们产生各种酶，如β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶和α-鼠李糖苷酶，用于微生物分解代谢。
✦原儿茶酸是最丰富的代谢物
由于这些相互作用，通过肠道微生物降解产生了各种代谢产物。代谢物原儿茶酸占花青素摄入量的73%，是花青素消耗后最丰富的人体代谢物。
桑椹的矢车菊素-3-O-葡萄糖苷和矢车菊苷-3-O-芸香糖苷的体外粪便发酵产生了原儿茶酸、对香豆酸和间苯三酚醛，而飞燕草素-3-O-芸香糖苷的发酵产生了没食子酸、丁香酸和间苯三酚醛。
✦其他花青素的代谢产物
桑椹的矢车菊素-3-O-葡萄糖苷和矢车菊苷-3-O-芸香糖苷的体外粪便发酵产生了原儿茶酸、对香豆酸和间苯三酚醛，而飞燕草素-3-O-芸香糖苷的发酵产生了没食子酸、丁香酸和间苯三酚醛。
在与结肠细菌孵育24小时后，Malvidin-3-O-葡萄糖苷会完全代谢为丁香酸。
如体内人体研究和体外研究所示，天竺葵素-3-O-葡糖苷被代谢为4-羟基苯甲酸。
六种主要花青素及其结肠代谢物
Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
★ 花青素的主要代谢物对人体健康有益
原儿茶酸
原儿茶酸是一种水溶性酚酸成分，并且是很多中药中的活性物质，其不仅具有抗血小板凝集、降低心肌耗氧量、提高心肌耐氧能力、减慢心率、抑菌、镇痛等药理活性，还具有抗氧化、抗肿瘤和神经保护作用。
没食子酸
没食子酸具有抗炎、抗突变、抗氧化、抗自由基等多种生物学活性；同时没食子酸具有抗肿瘤作用，可以抑制肥大细胞瘤的转移， 从而延长生存期；对肝脏具有保护作用。
丁香酸
丁香酸可以抑制炎症反应，减轻炎症症状；同时丁香酸具有抗菌作用，可以抑制多种细菌和真菌的生长；丁香酸还能够降血糖、降血脂。
✦肠道微生物在花青素的去酰化起重要作用
此外，人体肠道微生物组在花青素的去酰化过程中发挥重要作用，释放出具有更高生物利用度的酚酸。
花青素衍生的代谢物可能比母体花青素表现出更强的稳定性和生物活性，并可能调节人体肠道微生物组成。
肠道微生物群受年龄、体重、饮食模式、抗生素治疗和宿主遗传的影响，并且个体之间(以及个体内部)存在差异。这种变化可能会影响膳食花青素的生物利用度和代谢。
03
花青素对肠道微生物群的影响
花青素及其结肠代谢物通过其生物活性直接改善健康，并通过重塑肠道微生物组的组成和操纵短链脂肪酸的产生间接改善健康。
在宿主的一生中，肠道微生物组的组成随着时间的推移而变化，以响应内部和外部刺激。因此，肠道微生物组成的动态平衡和多样性是正常肠道功能所必需的，包括维生素和短链脂肪酸的产生、脂质代谢、免疫防御和肠-脑轴相互作用等。
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花青素调节肠道微生物群
花青素及其代谢物目前被认为是改变肠道微生物群的调节剂，主要是通过促进有益菌的增殖和抑制有害菌的生长，许多不同模型的研究都观察到这一点。
✦促进了有益菌的增殖
研究发现黑米中分离的矢车菊素-3-葡萄糖苷在体外发酵条件下对青春双歧杆菌（B. adolescentis）、婴儿双歧杆菌（B. infantis）、双歧双歧杆菌（B.bifidum）和嗜酸乳酸杆菌（L.acidophilus）的增殖具有促进作用。
培养48小时后还观察到生长培养基pH值的降低，这归因于由酚酸和短链脂肪酸组成的有机酸的产生。双歧杆菌和乳杆菌的数量增加。它们通过竞争底物和粘附位点以及降低结肠腔内pH值来对病原体产生抗菌作用。
研究发现，降低结肠内pH值可抑制肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和梭状芽胞杆菌（Clostridia）等pH敏感有害菌群的过度增殖，并通过抑制前致癌物的形成来降低结直肠癌的风险。
✦抑制有害菌的生长
与上述发现一致，紫甘薯中提取的花青素增加了最知名的益生菌之一双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）的种群数量，但减少了溶组织梭状芽胞杆菌（C. histolyticum）和拟杆菌/普雷沃氏菌的种群数量。
溶组织梭状芽胞杆菌是与感染和炎症性肠病相关的最常见致病性物种之一。
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不同花青素对微生物群影响具有差异
虽然许多研究表明花青素及其代谢产物促进有益菌群生长，抑制有害菌群生长，但对结肠细菌的促进作用存在差异。
对微生物群的不同影响可能是由于源自花青素的代谢物的差异。
花青素（单独和混合物）和没食子酸的孵育被证明可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量。而混合花青素和没食子酸显著诱导奇异菌属(Atopobium)的生长，并减少了潜在致病性溶组织梭菌。
没食子酸似乎是本研究中的关键代谢物，可抑制溶组织梭菌增殖。
在其他研究中，研究了没食子酸对梭菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等有害微生物的抗菌活性。
花青素对肠道菌群的调节作用
Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
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花青素有助于生成短链脂肪酸
花青素的发酵有助于短链脂肪酸的产生，主要是乳酸、乙酸、丙酸和丁酸。短链脂肪酸通过调节细菌毒力基因表达和降低结肠中管腔pH值来抑制肠道病原体如沙门氏菌（Salmonella spp.）、大肠杆菌（E. coli）和李斯特菌（Listeria spp.）的入侵。
此外，短链脂肪酸在肠道生理事件中发挥着重要作用，如获取能量、调节pH、参与肠脑轴和保护肠道屏障功能。
花青素与肠道菌群作用的研究证据
- 促进阿克曼氏菌等有益菌的增殖
花青素与肠道微生物的相互作用已经通过动物模型得到了广泛的研究。用黑甜樱桃对小鼠进行饮食干预发现，除了双歧杆菌和乳杆菌外，樱桃花青素的补充还促进了结肠中阿克曼氏菌（Akkermansia）的增殖。
阿克曼氏菌的丰富度被认为可以刺激粘液分泌，改善肠道屏障功能，从而降低炎症风险和免疫介导的疾病，如乳糜泻。
促进Coriobacteriaceae有助于健康
对小鼠进行为期六周的多种浆果饮食干预，结果发现放线菌（Actinobacteria）数量有所改善，这与补充蓝莓的研究结果一致。
放线菌门下的一些科，如双歧杆菌和Coriobacteriaceae，已被证明对健康有益。特别是，有人认为，在高脂肪饮食存在的情况下， Coriobacteriaceae在降低肥胖和肝脏相关疾病的风险方面发挥作用。
双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度增加
与体内试验的结果一致，在参加为期六周的25克蓝莓能量饮料的健康男性中发现双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度增加。
花青素、其代谢物和肠道微生物群间的相互作用
Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
小结
体外、动物和人体研究一致认为，花青素及其代谢物能够调节肠道微生物群。花青素会促进益生菌的生长，特别是双歧杆菌、乳杆菌和阿克曼氏菌，它们通过产生短链脂肪酸或通过竞争底物和定植位点来对抗有害和致病性菌株，从而有利于宿主健康。
然而，花青素对肠道微生物群的调节也可能依赖于其他相关的化学物质，如葡萄糖，因为与那些喂食高葡萄糖对照饮食的大鼠相比，在蓝莓补充后，在肠道中发现了较低水平的乳酸杆菌。
此外，不同的动物模型和志愿者群体在微生物组成方面存在较大差异，这是这些研究的另一个挑战。
因此，未来的临床研究重点应放在不同年龄和生理阶段的男性和女性不同亚类人群上，这可能会更深入地了解花青素在微生物群调节中的作用及其对特定人群的健康益处。
前面讲述了花青素对肠道菌群的调节作用，下面谷禾来具体讲讲花青素和肠道微生物群相互作用下对一些疾病的影响
04
花青素-微生物群对肥胖的改善作用
肥胖和超重被定义为对健康构成威胁的脂肪组织的过度积累。脂肪组织中的代谢紊乱，如炎症、脂肪因子释放失调和脂肪生成增加，是肥胖和其他肥胖相关疾病的一些常见潜在特征。
有证据表明，与肥胖相关的疾病可能部分由肠道生态失调引起，包括微生物组成及其代谢物的变化。
最近，花青素与肠道微生物的相互作用被证明具有改善肥胖的作用。主要通过调节脂肪生成和脂肪分解，炎症反应的介导以及通过肠脑通讯控制食欲。
1
调节脂质代谢
肠道微生物组影响脂质代谢，肠道菌群失调与血脂异常和肥胖等有关。
最近的一项体内研究显示，对高脂喂养的小鼠补充了200毫克/公斤体重的紫甘薯花青素(花青素和芍药苷酰基糖苷)，改善了高脂饮食引起的体重增加和肝脏总脂肪积累。
√调节AMPK通路减少脂肪积累
他们认为，花青素抑制脂肪堆积的作用需要激活小鼠肝脏细胞AMPK通路。此外，在摄入花青素后，AMPK途径下游靶点乙酰辅酶a羧化酶、脂肪酸合成酶、甾醇调节元件结合蛋白也被下调，以减少小鼠肝细胞中的脂肪积累。
已知AMPK通路的上调在抑制脂肪生成中发挥重要作用，例如抑制脂蛋白脂肪酶 (LPL)，这是一种可受肠道微生物群调节的酶。肠道菌群通过影响抑制脂蛋白脂肪酶，以相反的方式促进脂肪细胞中甘油三酯的储存。而活化的AMPK及其下游信号通路至少部分抵消了肠道微生物群促进的能量储存。
√操纵法尼醇X受体信号减轻代谢受损
此外，已知肠道菌群产生的次生胆汁酸通过胆汁酸受体法尼醇X受体(FXR)改变肝脏脂质代谢。胆汁酸-结肠微生物群相互作用的破坏可能导致肥胖易感性。
花青素被证明可以操纵肠道微生物群/法尼醇X受体信号，从而减轻高脂肪诱导的肝脏脂肪积累和脂质代谢受损。
黑米花青素(0.48g/kg)喂养12周使血清乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)含量正常化，这些指标是肝脏脂肪过度积累影响肝损伤的指标。
这些发现表明，膳食花青素可能通过改变肠道菌群来减轻高脂饮食引起的脂质代谢紊乱。
2
炎症通路的调节
肠道微生物群参与调节炎症，在肥胖患者的脂肪组织中通常观察到系统性的低级别炎症并发症。
√经常摄入花青素的肥胖患者炎症标志物含量下降
在一项研究中，代谢综合征患者每天食用400克新鲜越桔，持续12周后，血清脂多糖、IL-6、IL-12和高敏C反应蛋白(hsCPR)浓度下降。
hsCPR是一种与肥胖相关的炎症标志物。
另一项动物研究显示，花青素的干预通过抑制21天大的小鼠白色脂肪组织中TLR4介导的NF-κB信号通路，降低了高脂肪诱导的促炎标志物IL-6和肿瘤坏死因子的表达。
此外，高脂肪喂养诱导下的粪便双歧杆菌减少，在妊娠期和哺乳期用花青素处理后恢复。
3
调节神经激素活动
肠道微生物在调节涉及能量稳态的神经激素活动中发挥作用。由微生物群产生的花青素和短链脂肪酸会影响促食欲激素和厌食激素的释放。
√刺激肠促胰岛素激素分泌减少食物摄入量
飞燕草素3-芸香糖苷被证明可刺激释放胰高血糖素样肽-1，这是一种肠促胰岛素激素，可促进胰岛素分泌和饱腹感，从而减少食物摄入量。
√减轻肥胖引起的神经激素紊乱
肥胖会通过表观遗传修饰相关基因表达导致参与能量平衡的神经激素活动紊乱。食用花青素可能会恢复肥胖引起的这些不利影响。
在肥胖大鼠中，连续8周食用额外的樱桃和桑葚花青素可以减少体重增加，降低血清瘦素水平，增加脂联素。
与先前的研究一致，肥胖患者在食用富含花青素的水果6周后，发现瘦素受体表达增加，这表明补充花青素后瘦素敏感性有所改善。
此外，高脂饮食诱导的肥胖大鼠大脑皮层和海马体中的γ-氨基丁酸(GABA)水平下降。研究报道，与对照组相比，40天摄入黑大豆花青素减少了成年大鼠的体重增加。高剂量花青素可降低促氧神经肽Y (NPY)的表达，提高下丘脑GABA受体B (GABAB1R)的表达。
GABA是中枢神经系统中的一种抑制性神经递质，通过控制神经元的兴奋性、可塑性和额叶皮质的同步性，在摄食反应中起关键作用。
小结
综上所述，花青素似乎通过多种方式与肠道微生物群相互作用，包括调节脂质代谢、炎症反应和参与能量平衡的神经激素活动，从而具有改善肥胖的作用。
注：关于健康和肥胖个体肠道中花青素代谢的差异，人们的理解有限。因此，未来的研究重点应放在花青素结肠代谢物及其对健康和肥胖受试者的健康影响上。
05
花青素-肠道菌群对糖尿病的影响
2型糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，由胰岛素抵抗逐渐发展而来。
许多研究已经报道了花青素及其代谢物的抗糖尿病潜力，这可能归因于以下单一或同时的作用，包括增强胰岛素敏感性，改善β细胞功能和延迟餐后血糖反应。
1
改善胰岛素敏感性
花青素可以通过自身或其微生物代谢物改善胰岛素敏感性。
脂肪组织能够分泌脂联素等脂肪细胞因子来调节葡萄糖稳态。
√花青素可以诱导脂肪细胞摄取葡萄糖
花青素及其微生物代谢物原儿茶酸已被证明可以通过上调葡萄糖转运蛋白4来增加人类脂肪细胞去除血浆葡萄糖的能力。
PPARγ的敲除消除了花青素的胰岛素增敏特性，这表明PPARγ可能在增加花青素诱导的脂肪细胞葡萄糖摄取中发挥作用。
PPARγ是一种参与葡萄糖处理和葡萄糖转运蛋白调节的核转录因子
√花青素还可以介导骨骼肌中的葡萄糖摄取
除了脂肪细胞外，骨骼肌中的葡萄糖摄取也可由花青素介导。
糖尿病小鼠口服紫玉米花青素提取物8周后，骨骼肌对葡萄糖的摄取增加，因为在肌肉细胞中发现葡萄糖转运蛋白4表达增加，并伴随AMPK通路的激活。增加AMPK活性是刺激葡萄糖转运蛋白4从细胞内囊泡转移到细胞膜的重要途径，从而促进葡萄糖流入细胞。
此外，在摄入原儿茶酸后大鼠肝脏中发现胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B-2 (IRS1/PI3K/AKT2) 信号通路的活性增加，表明肝脏胰岛素敏感性得到改善。
证据表明，花青素及其降解产物改善了脂肪细胞和肌肉细胞的胰岛素敏感性。
2
保护胰岛β细胞
花青素还可以通过消除高血糖引起的氧化应激来保护胰腺β细胞的功能。
√改善高糖影响下的胰岛β细胞损伤
发现富含花青素的提取物可减轻高糖诱导的β细胞损伤，保护其分泌功能，并导致血清胰岛素水平升高。
一项体外研究（对与桑椹花青素孵育的高糖培养的β细胞）发现，花青素能够通过抑制β细胞中的凋亡相关蛋白，包括丝裂原活化蛋白激酶、细胞色素c和Bcl-2家族蛋白，消除高糖诱导的细胞内活性氧水平升高，并将β细胞活力恢复到84%。
除了完整的花青素外，丁香酸是花青素的主要微生物代谢产物之一，口服30天可改善四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠的胰岛素释放功能异常、血糖和糖蛋白水平升高。
丁香酸的抗糖尿病作用可能与保持β细胞的活力和功能有关。
3
调节餐前和餐后葡萄糖浓度
在人体试验中也观察到了膳食花青素和微生物代谢物在调节餐前和餐后血糖中的作用，从而降低了患2型糖尿病的风险。
众所周知，血糖水平是动态的，全天都在变化。空腹和餐后血糖水平是诊断糖尿病的两个重要指标。空腹血糖值代表身体在一夜禁食后如何管理血浆葡萄糖，而餐后血糖则代表餐后的血糖反应。
√多摄入花青素表现出延迟的血糖反应
与未补充花青素的人相比，额外摄入150克混合浆果泥的参与者表现出延迟的血糖反应。
研究人员解释：餐后血糖降低至少部分是由于花青素对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，α-葡萄糖苷酶是一种释放α-葡萄糖的酶。
该研究结果支持以下机制：花青素通过抑制胰腺α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的活性，以及干扰葡萄糖转运蛋白（SGLT1和GLUT2），因为这些转运蛋白存在竞争关系，从而降低餐后血糖。
√降低了空腹血糖浓度
血清马尿酸是一种花青素的结肠代谢产物，在成年人食用越橘8周（200克/天）后显著增加。8周越桔 干预也降低了空腹血糖浓度。
然而，没有观察到血浆马尿酸与餐后血糖浓度之间存在任何相关性。
花青素可能通过抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性以及与葡萄糖载体相互作用来调节餐后血糖，而花青素代谢产物马尿酸则由于微生物降解物的延迟出现而与改善空腹血糖控制有关。
小结
花青素及其代谢物的抗糖尿病作用已经在体外和体内研究中得到阐明。主要通过调节葡萄糖转运蛋白表达和易位来改善胰岛素抵抗，对胰岛β细胞及其分泌功能的保护作用，以及调节空腹和餐后血糖水平。
因此，由富含花青素的食物或补充剂组成的饮食干预可能是更好地控制患有2型糖尿病高风险个体和糖尿病患者血糖的替代途径。
06
花青素改善心血管疾病
心血管疾病是一类影响心脏和血管的疾病，最常见的形式包括动脉粥样硬化、冠心病、心律失常、心力衰竭和中风。
流行病学研究表明，高花青素摄入量与心血管疾病风险降低有关。花青素及其代谢物发挥保护作用，主要归因于抑制血小板过度活跃，缓解内皮功能障碍，改善脂质谱和逆转胆固醇转运。
1
抑制血小板过度活跃
花青素和原儿茶酸已被证明稳定血小板活性，从而防止血栓形成。
√摄入花青素抑制了血小板的过度聚集
一项研究发现，100μM和500μM没食子酸可以减少刺激物(二磷酸腺苷和血栓素A2激动剂U46619)诱导的血小板聚集、血小板-白细胞聚集和P-选择素表达。
P-选择素(一种参与细胞表面粘附的糖蛋白)的表达减少，表明血小板稳定性提高，血栓形成风险降低。
没食子酸抗血小板聚集的潜在机制是通过降低细胞内钙水平和下调蛋白激酶c-α(PKCα)/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和Akt/糖原合成酶激酶3β (GSK3β)通路的活性。
另一项临床试验也支持了这种抗血栓作用，该试验发现，在健康志愿者中，200mL富含花青素和芸香苷的李子汁干预28天，可有效抑制人工刺激的血小板聚集，并降低P-选择素的表达。
此外，补充花青素28天后还观察到氧化应激生物标志物丙二醛水平降低，这表明血小板的抗机能亢进至少部分归因于花青素及其代谢物的抗氧化能力。
2
保护血管内皮功能
花青素及其代谢物具有血管内皮保护作用，内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化发展的早期指标。内皮功能受损可破坏血管收缩和血管舒张的止血作用，引发一系列生理事件，如促炎因子分泌、白细胞粘附等，从而引发动脉粥样硬化。
√减缓动脉粥样硬化
研究了花青素代谢物原儿茶酸对载脂蛋白e缺乏小鼠的内皮保护作用。原儿茶酸(0.03g/kg)喂养20周小鼠，动脉粥样硬化形成延迟，血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)和细胞间粘附分子1(ICAM-1)表达显著降低。
这些粘附分子的减少可以减少单核细胞对血管内皮的附着，从而减缓动脉粥样硬化的早期发展。
√改善血管舒张情况
蓝莓花青素的血管保护特性已在临床试验中得到证实。健康志愿者在摄入蓝莓花青素(766-1791毫克)1至2小时和6小时后，内皮依赖性血管舒张得到改善。
3
改善血脂
许多研究也报道了富含花青素的饮食对血脂的有益影响。
√直接补充花青素缓解高脂血症
在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，每天补充150 mg/kg黑加仑花青素12周后，高脂血症得到缓解，相应的血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平降低。
另一项研究报告，50mg/kg原儿茶酸干预10周后，降低了先前由脂肪和果糖丰富的饮食引起的高脂血症雄性大鼠的血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平。
三项新指标，即血浆动脉粥样硬化指数（AIP）、动脉粥样硬化指数（AI）和冠状动脉危险指数（CRI），在50mg/kg原儿茶酸治疗后分别显著降低33%、52%和36%。
√通过调节菌群降低血脂
此外，花青素干预后观察到嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)的富集，其与循环甘油三酯和低密度脂蛋白水平呈负相关。已知阿克曼菌可以积极调节肠道屏障完整性，防止脂多糖易位诱导炎症。
低密度脂蛋白(LDL)及其氧化修饰(oxLDL)通过刺激泡沫细胞的形成与动脉粥样硬化的发病机制有关。
最近发现狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)通过产生琥珀酸和次生胆汁酸，如石胆酸和熊去氧胆酸，具有降血脂作用。
综上所述，花青素及其代谢物可能通过改善血脂来预防动脉粥样硬化和冠状动脉疾病。
小结
综上所述，花青素及其代谢物通过维持血小板稳定、保护血管内皮功能、改善血脂等发挥心血管保护作用。
然而，关于花青素心血管保护作用的人类和动物研究之间存在差距。因为动物中使用的浓度可能无法在人体中达到生理水平。
此外，临床研究的实验持续时间通常在4至12周之间，这可能无法捕捉到长期补充的影响。因此，未来可能需要进行长达一年的长期饮食干预研究。
07
花青素降低神经退行性疾病风险
帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病是发生在神经系统中的疾病，导致日常活动协调困难、认知障碍和记忆丧失。
这些疾病的病因可能多种多样，但它们有一系列共同的潜在因素。这些因素包括但不限于长时间的氧化应激、中枢神经系统炎症、神经元钙信号失调和兴奋性毒性(即神经毒性)。
有证据表明，一些花青素代谢物，如原儿茶酸、香草酸、没食子酸和其他简单的酚酸，可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，这表明这些物质可能直接在发生神经系统疾病的中枢神经系统中发挥作用。
1
减轻神经毒性和维持钙离子稳态
花青素肠道代谢物与防止神经毒性和维持Ca2+体内平衡有关。
√没食子酸可以减轻谷氨酸诱导的神经毒性
谷氨酸是一种兴奋性神经递质，有助于大脑正常功能，而谷氨酸水平异常升高可引起谷氨酸兴奋性毒性。谷氨酸兴奋性毒性被认为是神经退行性疾病的主要原因之一。
没食子酸是能够穿透血脑屏障的代谢物之一。报道，25和50μg/ml 没食子酸预处理2小时可导致大鼠皮层神经元细胞中N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平和微管相关蛋白2（MAP-2）表达增加，表明没食子酸处理减轻了谷氨酸诱导的大鼠神经元神经毒性。
在缺乏没食子酸的细胞中观察到的NAA和MAP-2的下调被认为是神经元损伤和丧失的直接指标。
此外，在没食子酸处理的细胞中也观察到钙结合蛋白(一种能够缓冲Ca2+内流的钙结合蛋白)的上调，表明没食子酸在保护神经元免受谷氨酸引发的钙失衡方面的作用。
√天竺葵素代谢物减轻神经兴奋性毒性
观察到4-羟基苯甲酸(HBA)是一种天竺葵素的代谢物，可在体外保护大鼠小脑颗粒神经元免受谷氨酸兴奋性毒性。当仅用谷氨酸处理的大鼠小脑颗粒神经元导致近50%的细胞损失时，4-羟基苯甲酸处理保留了细胞并且只有13%的细胞死亡得到证实，揭示了4-羟基苯甲酸在谷氨酸兴奋性毒性缓解中的作用。
注：原儿茶酸和4-羟基苯甲酸似乎发挥互补作用，表明它们的共同治疗可能比单一代谢物更有效。然而，本研究并未提供原儿茶酸和4-羟基苯甲酸的联合治疗，因此其最佳效果的混合比例值得进一步研究。
2
抑制蛋白质聚集
花青素及其代谢物的神经保护作用与它们在防止蛋白质聚集和促进自噬中的潜在作用有关。
蛋白质聚集被认为刺激神经元变性，与许多神经退行性疾病有关。例如，由聚集的淀粉样蛋白(Aβ)形成的斑块和由tau蛋白形成的神经原纤维缠结是阿尔茨海默病的标志。导致路易体形成的α-突触核蛋白(αS)的异常组装与帕金森病有关。
√原儿茶酸防止蛋白质异常聚集
48小时原儿茶酸处理（10至100 μM）对Aβ和αS原纤维聚集的抑制率分别为30–79%和70–80%。原儿茶酸治疗6天（100μM）也使预先形成的Aβ原纤维和αS原纤维不稳定65%和80%。
这些结果表明，原儿茶酸不仅能抑制Aβ和αS纤颤，还能逆转预先形成的纤颤，它们共同调节蛋白质相互作用，防止蛋白质异常聚集导致的细胞死亡
√香草酸的干预有助于治疗阿尔兹海默病
香草酸是黑芝麻色素释放的主要代谢物，它显示出对β-淀粉样蛋白的抑制活性。在用6μM香草酸处理24小时后发现一半(50%)的抑制，在50μM香草酸孵育时达到90%的抑制。
此外，较高浓度的香草酸(60μM)可使β-分泌酶活性降低60%。β-分泌酶是一种在神经元中催化淀粉样前体蛋白合成淀粉样肽的第一步酶，促进蛋白质聚集。抑制β-分泌酶活性被认为是治疗阿尔茨海默病的另一种方法。
3
调控细胞凋亡和色氨酸代谢
花青素微生物降解产物的有益作用已通过调节神经元细胞凋亡信号通路被发现。诱导细胞死亡是神经退行性疾病的最终病理活动。
√花青素代谢物调控细胞凋亡信号
原儿茶酸在最近的动物研究中显示出抗凋亡能力。原儿茶酸通过上调大脑皮层中参与抗氧化活性的基因，如Sod2、Cat、Gpx1和Gsr，来阻止镉诱导的细胞凋亡。
原儿茶酸处理可以减轻镉引起的促炎生物标志物肿瘤坏死因子和IL-1β的表达增加，这表明原儿茶酸通过介导促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白，增强抗氧化防御系统和减少炎症细胞因子的产生来保护皮质组织免受镉损伤。
总之，这些发现表明花青素代谢物不仅可以减轻导致神经元死亡的各种诱导剂，还可以调节凋亡信号，从而在多个层面上降低神经退行性病变的风险。
√花青素介导的肠道菌群变化减少了神经退行性疾病的风险
除了花青素及其代谢物有助于神经保护作用外，花青素介导的肠道微生物群变化间接减少了神经退行性疾病的发生。
研究表明，由于脂多糖诱导的神经炎症反应、血脑屏障渗漏增加和β-淀粉样蛋白错误折叠的发生率，肠道生态失调可能增加神经退行性疾病的易感性。
在高脂喂养大鼠中补充黑莓花青素(25mg/kg)17天可以抵消高脂饮食引起的部分生态失调，例如孢杆菌属(sporobacter)数量增加和瘤胃球菌（Rumminococcus）数量减少。
花青素相关的肠道菌群调节通过犬尿氨酸途径改变色氨酸代谢，从而与抗神经炎症活性相关。这种改变被证明可以增加犬尿氨酸的产生，犬尿酸是一种抗兴奋毒性分子，可以减轻神经退行性病变。
尽管花青素介导的色氨酸代谢对神经保护的证据有限，但肠道微生物群对色氨酸代谢的操纵很可能会影响肠-脑轴。
建议
花青素及其微生物代谢产物可能是治疗神经退行性疾病的有效分子。然而，由于大多数研究结果都是基于体外或动物模型，因此在未来的研究中需要进行大量的临床前和临床研究。
由于衰老是神经退行性变的主要危险因素，因此有必要以老年人为重点补充花青素，以探索其在认知改善中的作用和肠道微生物群。
08
花青素对其他疾病的影响
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预防炎症性肠病
•花青素抑制了炎性细胞因子的产生
花青素可以通过调节微生物群来预防肠道疾病。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠中，用枸杞中的花青素提取物(200 mg/kg/天）喂养持续至少一周，恢复了紧密连接蛋白的表达，抑制炎症细胞因子(如TNF-α，IL-6)的产生。
同样，食用富含花青素的马铃薯持续9周喂养结肠炎小鼠，缓解了结肠长度的缩短，降低了髓过氧化物酶（炎性粘膜标志物）水平和炎性细胞因子。
•微生物群是花青素调节炎症性肠病的介质
然而，这种作用在抗生素治疗的小鼠身上消失了，强烈表明微生物群作为花青素对炎症性肠病介质的作用。
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减少脂肪肝的风险
摄入花青素可通过多种潜在机制降低患非酒精性脂肪性肝病的风险，例如其固有的抗炎作用、脂质代谢和葡萄糖代谢的管理以及改变微生物群特性。
•改变了脂肪肝小鼠体内的微生物群
其他研究也证明了花青素改变微生物群的作用，但花青素来源的多样性可能导致不同的微生物种群发生改变。在高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝变性小鼠中，摄入桑树水提取物(0.2-0.6%)可减少促炎的Turicibacteres，并提高拟杆菌（Bacteroidales）与梭菌（Clostridiales）的比例。
总的来说，花青素的摄入可能会改变肠道微生物群的组成，从而改善肠道屏障功能和能量消耗，降低肥胖、炎症、胰岛素抵抗，并最终降低非酒精性脂肪性肝病及其代谢并发症的风险。
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对癌症的抵抗作用
先前的动物研究已经证明了花青素通过微生物群调节途径抑制肿瘤生长和癌症进展的潜力。
•花青素治疗后肿瘤计数显著降低
在结直肠癌小鼠模型中，用覆盆子花青素治疗可显著削弱结肠癌的发生，每只动物的肿瘤计数减少约90%，肿瘤发病率降低(从100%降至72%左右)。
肠道生态失调可能与结直肠癌的增加有关，而花青素似乎可以恢复这种平衡，并通过促进乳酸菌的生长、抑制肠球菌和脱硫弧菌来调节微生物群。
此外，口服越桔花青素可能通过微生物群加速免疫检查点抑制剂(即程序性死亡配体1，可以限制T免疫细胞反应激活的蛋白质)的肿瘤抑制特性。
研究人员提出，补充花青素可改善肠道物种多样性，诱导梭状芽孢杆菌、约氏乳杆菌和毛螺菌科的丰度增加。
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对慢性肾脏疾病的潜在保护作用
花青素有可能降低慢性肾脏疾病的风险。慢性肾脏疾病的特点是肠道生态失调和由此产生的尿毒症毒素。
在一项研究中，花青素显示出通过AMPK磷酸化减轻培养细胞中糖尿病肾病的能力，并在腺嘌呤诱导的慢性肾病小鼠模型中减轻症状。
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对骨关节炎的潜在保护作用
花青素和富含花青素的食品的抗炎作用也与减缓骨关节炎和骨修复的进展有关，主要是通过抑制MAPK信号通路和NF-kB信号通路。
09
日常补充膳食花青素的一些建议
认识了花青素对人体健康的重要性，那么我们在日常生活中应该如何去补充呢，谷禾在这里列出了一些建议。
多吃富含花青素的水果和蔬菜
水果：存在于葡萄、蓝莓、桑葚、血橙、草莓、樱桃、红心火龙果、山楂等水果中，与水果色泽有一定的关系，在外观上有所体现，水果是补充花青素的较好选择；
蔬菜：如紫甘蓝、紫薯、紫玉米、紫土豆、黑枸杞、茄子、紫苏、甜菜、萝卜、紫洋葱等蔬菜中，也含有较多的花青素；
谷物：大麦、高粱、黑米，以及豆类如绿豆、红豆、黑豆、黄豆、赤小豆等，其中也含有较多的花青素。
选择新鲜的食物、合理烹饪
花青素易受热、光、氧等因素的影响而降解，因此建议选择新鲜的食物食用，以保证花青素的含量。
花青素在高温下易被破坏，因此建议采用轻微加热的烹饪方式，如蒸、煮、炖等，以尽可能保留花青素的含量。
合理搭配食物
花青素与其他营养素的搭配可以增强其吸收和利用效果。例如，与维生素C搭配可以增强花青素的抗氧化作用。
适当选用花青素保健品
如果日常饮食中花青素的摄入量不足，可以考虑适当补充花青素保健品。但是，需要注意选择正规品牌和适量摄入。
注意食用量
虽然花青素对人体健康具有多种保护作用，但过量摄入也可能对健康造成负面影响。
因此，建议适量摄入花青素，不要过度依赖花青素保健品等补充剂。
总之，通过日常饮食摄入富含花青素的食物，可以有效补充花青素，发挥其保健作用。同时，需要注意花青素的摄入量和搭配方式，以充分发挥其保健作用。
结语
总的来说，花青素的健康益处已被广泛研究，它们被认为可以有效减轻或预防一些疾病。
通过与肠道微生物相互作用了解花青素及其健康益处是很重要的。肠道菌群在花青素降解过程中发挥重要作用，并介导多种生理活动。
花青素也会改变肠道微生物组成，维持微生态平衡，操纵短链脂肪酸的产生、脂肪代谢、肠道上皮功能、与中枢神经系统的联系和免疫反应。
因此，花青素的潜在益处可能间接归因于其对肠道微生物群的调节作用及其随之而来的生理影响。由于这些原因，研究花青素和肠道微生物群的相互作用在慢性疾病预防和治疗中是很重要的。
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