期刊：Cell Host & Microbe
影响因子：31.316
发表时间：2022年4月
研究团队：清华大学医学院梁冠翔课题组与宾夕法尼亚大学医学院Frederic Bushman课题组
一、研究背景
已知微生物为人类提供营养物质和代谢物，并促进免疫系统的发育，影响早期发育和终身健康。微生物组与儿童疾病之间的关联已被广泛研究，而“病毒组”在生命早期与细菌一起定植在人体的过程却鲜为人知。许多的证据显示人类病毒组拥有巨大的多样性和异质性，与人类健康息息相关。本综述总结了人体发育过程中肠道病毒群的建立及成熟过程，回顾了病毒组对儿童健康情况的影响。
二、人类肠道病毒的组成
人类病毒组包括感染细菌的噬菌体和感染人类细胞的病毒。大约8%的人类基因组，包含整合的病毒序列——内源性逆转录病毒。Gregory等分析了2,697个肠道病毒组数据集，发现97%以上的序列来自噬菌体。噬菌体在新生儿出生后立即在肠道中定植，在健康婴儿3或4个月时才可检测到真核病毒，且只占总肠道病毒群的一小部分。研究表明儿科疾病与噬菌体群落结构的改变有关，噬菌体可能通过调节细菌微生物群或直接与宿主免疫系统相互作用来影响肠道健康，但因果关系尚不明确。
1、产前病毒
新生儿童在出生时是否携带病毒是一个有争议的话题。有人提出在人类胎盘、羊水和胎儿中可能存在细菌，最终鉴定是各种形式的样本污染。此外，无菌剖宫产可以产生无菌动物，为子宫的无菌性提供了强有力的证据。目前已达成的共识是，健康新生儿在产前没有形成肠道病毒组，病毒组是在出生后迅速获得的。
2、儿童体内病毒组的成熟
在新生儿期，肠道内的主要定植细菌为兼性厌氧菌。研究确定了出生后3年内微生物组成和功能的不同成熟阶段，包括由母乳、摄入固体食物和其他因素驱动的发育、过渡和稳定阶段。通过调查生命早期病毒组的起源，发现许多病毒组序列来自婴儿肠道细菌基因组中的前噬菌体，婴儿早期病毒组以溶原性噬菌体为主。
研究重新分析了11个公共病毒组数据集，发现病毒丰度与年龄有关。病毒组的丰富度在前3年内下降，在儿童期逐渐增加，在成年期达到峰值，然后在老年期下降。婴儿肠道病毒可以被母乳调节。母乳中含有广泛的营养物质、微生物、免疫细胞、母体抗体、低聚糖和其他大分子，可以直接抑制真核病毒对婴儿的定植。另一方面，母乳中可能同时含有真核和原核病毒，可传播到婴儿肠道。
图1 婴儿肠道病毒组的建立
3、通过前噬菌体诱导调节病毒组
从婴儿粪便分离的细菌80%以上可诱导释放噬菌体，基于培养的研究表明，1岁儿童粪便病毒组中的大多数噬菌体是温和的，这些研究强调了前噬菌体诱导在发育中的肠道病毒体中的重要性。在肠道环境中触发前噬菌体诱导的信号尚不完全清楚，原噬菌体也可以自发诱导。
4、儿童疾病中病毒组的改变
肠道微生物组的改变与多种儿科疾病有关，本综述总结了人类肠道病毒组在儿童疾病(包括炎症性肠病（IBD）、原因不明的腹泻、营养不良和自身免疫性疾病)中的一些最新发现。
表 小儿疾病肠道病毒的研究总结
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1）儿童IBD
IBD包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，已有研究表明IBD与病毒组改变有关。研究发现儿童CD患者肠道尾病毒目的相对丰度增加，而Microviridae的相对丰度降低，具体作用机制尚不清楚。一种推测是肠道炎症触发了前噬菌体诱导，而一些噬菌体(如尾病毒目)优先从细菌基因组中诱导。另一种解释是，肠道内噬菌体种群的改变可能直接与宿主免疫系统相互作用，引发了肠道炎症。
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2)不明原因的小儿腹泻
腹泻病是儿童死亡的常见原因，引起儿童腹泻的病毒病原体有轮状病毒、诺如病毒、星状病毒、肠道病毒、腺病毒等。病毒组研究揭示了腹泻患者体内潜在的新型病毒，如细小病毒bufavirus。
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3)营养不良
营养不良的儿童肠道微生物群发生了改变，以微生物群为导向的食品疗法可用于治疗营养不良，这也强调了微生物群的重要性。一项研究发现，与正常对照组相比，发育不良儿童的温和噬菌体较少，多样性也较低。以上研究表明，发育不良儿童肠道中噬菌体种群的改变可能通过调节细菌群落进而影响宿主代谢或促进肠道炎症，确切机制仍有待研究。
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4)自身免疫疾病
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，通常发生在儿童期和青年期。在一个家族研究中发现，一型糖尿病患者肠道病毒高于其正常的兄弟姐妹。频繁的肠道病毒感染也与其他自身免疫性疾病有关，如乳糜泻，提示肠道病毒感染不是特异性的，也有可能是自身免疫性疾病的结果。
三、总结与展望
自2008年以来，儿科病毒研究取得了巨大进展，人们对出生后人类病毒群的最初定植、病毒组成的动态以及前3年的噬菌体-细菌相互作用有了初步的了解。前噬菌体诱导可能是儿童肠道微生物群的重要调节因子。母乳在塑造婴儿病毒组方面发挥着关键作用，而饮食通常是成人和儿童病毒组的调节剂。目前对疾病相关的病毒组改变有了大致的了解，未来的研究方向可以专注于探索内在的因果效应。
