蛋白家族系列：FGF

news2024/11/17 22:32:59

成纤维细胞生长因子（FGF）是一种广谱有丝分裂原，作为多肽配体，可以旁分泌或内分泌方式发挥作用。FGF通过与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）介导的信号轴刺激或维持代谢、组织稳态和发育所需的特定细胞功能。

（数据来源Chen L, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2021）

哺乳动物FGF家族由22种相关成员组成，所有成员都具有大约140个氨基酸的核心区段，根据氨基酸序列和结构分析，其中18个被分为五个旁分泌作用组（FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9亚家族）和一个内分泌作用组（FGF19亚家族），另外还有一个细胞内非分泌作用组（FGF11亚家族）。

（数据来源Mason I. Nat Rev Neurosci. 2007）

迄今已鉴定出五种FGFR家族成员：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4为单次跨膜蛋白，包含一个胞外结构域（ECD）、一个跨膜结构域（TMD）和一个胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）（其中，ECD由三个免疫球蛋白（Ig）样结构域（1–3）、酸性区域、FGF的肝素结合基序组成。TMD锚定细胞膜中的受体并促进其二聚化。在胞质中，FGFR的近膜区域参与受体二聚化，而TKD是传递 FGF相关信号所必需的。）；FGFR5/FGFRL1为没有细胞内结构域的截短FGFR。

（数据来源TurnerN,et al. NatRevCancer.2010）

在FGFR1、FGFR2、FGFR3的IgIII结构域后半部分的可变剪接产生b (FGFR1b-3b) 和c (FGFR1c-3c)亚型，它们具有不同的FGF结合特异性。

（数据来源Francavilla C, et al. Open Biol. 2022）

FGF配体与FGFR的结合定位于胞外结构域的D2和D3结构域，当FGFs与无活性单体 FGFRs的结合将触发FGFRs的构象变化，通过磷酸化FGFRs胞质尾部内的酪氨酸残基，导致胞质酪氨酸激酶的二聚化和活化。

（数据来源Farrell B, et al. Biochem Soc Trans. 2018）

FGF&FGFR信号轴的功能异常在多种人类疾病中都有观察到，例如先天性颅缝早闭和侏儒症，以及慢性肾病(CKD)、肥胖、胰岛素抵抗和各种肿瘤，其异常主要由于旁分泌FGF家族蛋白的表达失调，以及FGF、FGFR或辅助因子基因的遗传改变——如突变、单核苷酸多态性（SNPs）或融合所介导。同时FGF&FGFR轴的失调在耐药性发展过程中参与细胞过程，从而限制了当前治疗策略的有效性。

（数据来源Szymczyk J, et al. Cancers (Basel). 2021）

鉴于FGFR信号在一系列病理中的重要性，许多针对这一途径的开发药物，这些治疗方法分为四类：(i)正位结合抑制剂，该种抑制剂针对受体的配体结合域，防止FGF附着和诱导下游信号；(ii)变构抑制剂，与受体的细胞外部分结合，防止其内化和转导信号，即使配体结合；(iii)配体陷阱，由配体结合域组成，例如FGFR1c的胞外部分融合到IgG1的Fc结构域，竞争结合配体导致配体隔离，从而防止受体刺激；(iv)小分子激酶抑制剂，这是最常见的治疗方案，靶向受体胞内激酶结构域的ATP结合区。