迷幻药物MDMA（也称为摇头丸）的结晶，可以恢复小鼠从环境中学习特定方面的能力。图片来源： Police Scotland/Contraband Collection/Alamy

迷幻药物是一类能够引起意识状态改变的药物，被广泛应用于精神和医疗领域。尽管迷幻药物在分类上存在多样性，但它们在治疗成瘾、创伤后应激障碍和抑郁症方面显示出了显著的疗效。但研究人员尚未完全理解它们为何具有如此强大的治疗效果。一项小鼠体内的研究表明，所有迷幻药物都以相同的方式发挥作用：它们将大脑重置为一种年轻状态，在这种状态下，大脑可以轻松吸收新信息并在神经元之间建立关键连接。

这些发现提出了一个展望，即迷幻药物可能使因心理健康状况被扰乱的许多类型的行为、学习和感官系统发生长期变化。但科学家们警告说，需要进行更多研究来确定这些药物是如何重塑大脑连接的。

该研究于2023年6月14日发表在《Nature》杂志上，旨在探索迷幻药物是否能够重新开启社交学习的关键期，并研究其背后的神经生物学机制。

短暂的旅程，长久的益处

众所周知，诸如MDMA（也称为摇头丸）、氯胺酮和神奇蘑菇中的有效成分——麦角酸二乙酰胺（psilocybin）等迷幻药物会产生改变心理的效果，某些情况下还会产生幻觉。但在短暂的“旅程”中，每种化合物都会影响大脑中不同的生化通路，这使科学家们不禁猜想，为什么长期来看这类药物会具有缓解抑郁症、成瘾及出现难以治疗的症状的能力？

来自美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学的神经科学家Gül Dölen及其同事通过研究迷幻药物如何影响小鼠的社交行为来寻找答案。小鼠只能在青春期的“关键期”内学会将社交与积极情感联系起来，而当它们成年后，这一关键期就会结束。

科学家们训练小鼠将它们的围栏内的一个“卧室”与老鼠朋友联系起来，而另一个房间与孤独联系起来。然后，他们可以检查迷幻药物如何影响啮齿动物的房间选择——这是一种判断药物是否影响关键期的替代方法。

社交小鼠

Dölen的团队此前已发现，在与其他小鼠共处时给予成年小鼠MDMA会重新打开关键期，使得接受MDMA治疗的动物比未接受治疗的小鼠更倾向于睡在社交房间。

本论文中，研究人员给成年小鼠使用MDMA或四种未知具有促使社交性的迷幻药物（伊博盖因（ibogaine）、LSD、氯胺酮和麦角酸二乙酰胺（psilocybin））中的一种。接受任何一种迷幻药物治疗的小鼠比未接受治疗的小鼠更倾向于选择社交房间，这表明每种药物都可能重新打开关键期。

社交偏好性实验

然而，如果给予足够的氯胺酮让小鼠失去知觉并且无法察觉到它们的同伴，它们就不会偏爱社交房间。这表明，只有在社交环境中使用这些药物时，药物才会打开社交关键期。每种药物打开关键期的时间各不相同，氯胺酮为一周，伊博盖因为四周以上。

接下来，研究小组观察了动物的大脑。他们发现，在某些大脑区域，神经元对“爱情激素”催产素更敏感。Dölen怀疑，这些药物会给神经元带来一种称为“突触可塑性”的状态，使细胞对诸如催产素这样的刺激更加敏感。这种状态使它们更有可能重新连接并形成新的连接，表明神经元正在响应。同时神经元开始表达调节其表面蛋白质基质的基因。Dölen表示，修改这种基质可能会使神经元的分支自由生长并寻找新的连接。

药物能打开关键期吗？

Dölen认为，迷幻药物作为一把万能钥匙，可以通过赋予神经元可塑性来打开许多类型的关键期——不仅仅是社交关键期。最终的结果取决于药物使用的背景：在这种情况下是社交参与程度。她说，这些结果表明，“所有迷幻药物共享的意识改变状态和关键期开放之间存在某种机械性关系”。

哈佛大学（位于马萨诸塞州剑桥）的神经学家Takao Hensch称这篇论文在寻找迷幻药物如何发挥作用的生物机制方面具有“开创性”。他说：“这给人们希望，（关键期）并非不可逆，对迷幻药物进行详细的细胞层面的理解可能是重新开启大脑可塑性的关键。”他补充说，社交行为非常复杂，应该在其他大脑区域研究药物的作用。

加州大学戴维斯分校的生物化学家David Olson表示持怀疑态度。他说，这些药物可能会改变大脑某些部分的神经元之间的物理连接，而不是诱导神经元产生可塑性，使神经元更容易受到环境刺激的影响。

Dölen现在正在测试迷幻药物是否可以重新开启其他类型的关键期，包括运动系统的关键期。她表示，重新开启这个关键期可以延长中风患者从物理治疗中受益的时间，目前该疗法只在中风后的最初几个月内有效。

迷幻药物的作用模型

迷幻药物是一类能够引发意识状态改变的一大类药物。这些药物在精神和医疗方面已有千年的使用历史。近期的一些临床成功案例重新引起了人们对开发迷幻药物疗法的兴趣。然而，能够解释这些共同现象和治疗特性的统一机制仍不清楚。在此，我们在小鼠中证明了重新开启社会奖赏学习关键期的能力是迷幻药物共有的特性。值得注意的是，关键期重新开启的时间进程与人类报告的急性主观效应持续时间成正比。此外，成年期恢复社会奖赏学习的能力与伴随着催产素介导的伏隔核长期抑制的元可塑性恢复相对应。最后，鉴定了在“开放状态”和“关闭状态”中差异表达的基因，并表明重组细胞外基质是迷幻药物介导关键期重新开启的常见下游机制。总之，这些结果对于迷幻药物在临床实践中的应用以及设计用于治疗神经精神疾病的新化合物具有重要意义。

（伏隔核 (nucleus accumben)位于基底核与边缘系统交界处，隔区的外下方，尾壳核的内下方，前方与嗅前核相连，后续终于纹状核，腹侧为腹侧苍白球和嗅结节，亦称伏核，是基底前脑的一个较大的核团，是一组波纹体中的神经元。伏隔核被认为在大脑的快乐中枢对诸如食物、性、毒品等刺激有反应。）

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