导读
复杂化学系统的多尺度建模可以用于计算机辅助药物设计、疾病致病机制、早期诊断生物标记、创新药物开发，这些具有划时代意义的研究成果，都凝结着计算化学研究先驱Arieh Warshel夜以继日的努力。
Warshel的传奇人生始于以色列一家公社的鱼塘，早年对技术的痴迷让他先于同龄人开始研究热气球和降落伞。他还曾在以色列装甲部队服役，参加了中东战争，担任上尉并被授勋。服役期间也刻苦学习，随身携带物理和数学书。
2013年，Arieh Warshel与美国科学家Martin Karplus、Michael Levitt因能够为复杂化学体系设计多尺度模型而获得了2013年诺贝尔化学奖。正是因为这些研究成果的涌现，为人们深入理解各种分子和化学反应提供了基础，对于制药、化学、环保等行业都产生了重要影响。Warshel教授作为计算化学的奠基人，为人类真正了解细胞内部，理解生命最底层的分子运行机制做出了杰出贡献。
获得诺奖至今的十年来，他开始利用人工智能探索酶的精确研究，本次智源大会有幸邀请Warshel与我们分享计算化学的魅力。
Arieh Warshel
2013年诺贝尔化学奖得主，美国国家科学院院士。1966年，以优异成绩获得化学学士学位后，他赴以色列威兹曼科学院继续深造，并在那里取得了化学物理学的硕士、博士学位。随后的几年，他回到威兹曼科学院任职副教授，也是担任英国剑桥MRC分子生物学实验室的一名EMBO研究员。1976年，他加入南加大化学系，至今仍是化学和生物化学杰出教授和Dana and David Dornsife讲席教授。
Warshel的学术生涯成绩斐然，发表了390多篇论文和多本著作，先后获得了国内和国际重大奖项，其中包括国际社会量子生物学和药理学年度大奖、托尔曼奖章、RSC软物质与生物物理化学奖等行业殊荣，并于2008年成为英国皇家化学学会资深会员，次年当选美国国家科学院院士。
他参与研发的分子模拟关键计算程序，已经广泛应用于不同领域。他的团队开创了模拟生物分子功能的关键方法，包括在生物中引入分子动力学，发展了量子力学和分子力学途径，引入酶反应模拟，始创了溶液和蛋白质中电子及质子转移过程的微观模拟，开创了大分子中静电作用的微观建模并引入蛋白质折叠的模拟，阐明了分子机器的矢量行动的分子源头。
他的研究成果不胜枚举，他在生物分子结构-功能相关性的计算方法、开创性性程序和关键概念方面做出了重大贡献，这些方法和关键概念用于使用基于笛卡尔的力场程序对生物分子的功能特性进行详细计算研究，用于模拟酶促反应的组合量子化学/分子力学(即OM/MM)方法，为构建生物过程的第一个分子动力学模拟、蛋白质的微观静电模型，蛋白质中的自由能扰动L34l的重要进展提供了支撑。该方法既包括了量子力学的精准性，又利用了分子力学的高效性，在生物大分子体系模拟和酶催化反应机理解析方面得到了越来越广泛的应用。
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文武双全：出身鱼塘，参加中东战争并被授勋
Warshel于1940年11月20日（80岁）出生于巴勒斯坦SdeNahum集体农场中的一个犹太家庭。他将自己的儿时记忆以及自己的研究经历都写进了2021年出版的自传《From Kibbutz Fishponds to The Nobel Prize-Taking Molecular Functions into Cyberspace》（《从基布兹鱼塘到诺贝尔奖：将分子功能引入网络空间》，世界科学出版社，2021）。
Warshel自小与同龄孩子一起生活在一个快乐的“儿童之家”，虽然无忧无虑，但每天只能与父母共同生活两小时左右。在“儿童之家”，他们每周六的早上都要跑一公里。有趣的是，每次跑步时，Warshel一开始都跑在小组最后，但最后却往往是第一个到达终点的人。“自那时候起，我开始感受到了毅力的作用”， Warshel表示。
亚利耶·瓦谢尔(右)，从上到下，他的父亲 Zvi 和母亲 Rachel，从左到右 Arieh 的兄弟 Yigal、Abraham 和 Benjamin。图 | NobelPrize.org
年少时，他开始在以色列集体公社的鱼塘工作，更多的独处空间让Warshel很早就发现了自己对技术的痴迷和热忱，他通过建造热气球和降落伞来探索技术世界，不难理解如此懂事、坚韧、聪明的少年在后来的人生中会着迷于理解酶的催化能力。
在他17岁之前，考试成绩不好的学生受到的惩罚顶多是不能看下一场电影，因此几乎无人会为了考试而努力学习；那时候他们接触到的科学类课程也十分有限。但Warshel依旧严格要求自己，认真为考试做准备，并发展自己的爱好，如制造简单录音机等小物件。但那时候的他还没怎么关注化学。
在学校里，他们要一边上学，一边工作，在正常上课以外，每天还要工作2小时；暑假则每天工作6小时。工作内容也十分广泛，如在鱼塘、餐厅、林园等地方打杂，甚至还会去当电工学徒。
中学毕业后，他曾在以色列装甲部队服役，作为一名士兵，他参加了 1967年的六日战争和1973年的赎罪日战争，并在以色列国防军中获得上尉军衔。即使在服役期间，他也没有放弃学习，继续铆足了劲刻苦钻研，随身携带物理和数学书，见缝插针地学习，为通过希伯来大学预科考试做足了准备。
因为当时城市里的老师会透题给学生，乡村孩子Warshel却落榜了。最终，Warshel进入了以色列理工学院（以色列的“MIT”），随机选择了化学专业。而在第三学年，通过观察“酶加速了化学反应”这一现象，他真正对化学产生了浓厚兴趣。该学年年末，他参与了一个优化滴灌喷洒的暑期科研项目，涉及大量繁琐的计算。Warshel通常要人工计算8小时，才能把实验数字表转换为扩散常数。
直至项目末期，他在向一位朋友抱怨计算辛苦时才得知，原来当时的穿孔卡式计算机就能更有效地完成那些数据工作。由此，Warshel萌生了要好好利用计算机的想法。大三时，他获得了时任以色列总理列维•埃什科尔（Levi Eshkol）颁发的“最佳三年级学生”证书。
在准备继续攻读硕士学位时，他听说魏茨曼（Weizmann）研究所科学主任史尼奥•利夫森（Shneior Lifson）教授正准备使用数字计算机模拟分子研究，且工作地点就在他老家的农场附近。于是他也跟了过去，想拜利夫森教授为师。利夫森教授原已决定不招收任何学生，但Warshel却用自己出色的成绩成功说服了他，加入了一个“尚不存在的小组”。
很快，他开始了相关工作。由于当时计算机需要使用打孔卡，且每天最多运行两次；为了争取额外的工作时间，瓦谢尔每晚都会去计算机中心——即使晚上会与妻子一起看演出或参加其它活动，他也会在睡觉前去一次计算机中心。
和小时候坚持跑步一样，他用同样的毅力开发出了用于分子模拟的计算机程序，成为了这个领域的先驱者。这项技术在新药开发等领域得到了广泛应用。
“我的每一项研究成果都使我确信，计算机几乎可以解决任何问题。”受益于计算机的帮助，他不但获得了化学物理学硕士学位，还快速地获得了博士学位，并到哈佛大学从事博士后科研工作。
“从事和开发用于研究生物功能的多尺度计算工具的优势，使我和我的同事能够非常高效地开展工作。”Warshel坦言，计算机在复杂系统建模中扮演着越来越重的作用，未来将担负的工作将越来越多。“在这方面，我同事和我在推动该领域发展的贡献，只是未来长期实验和计算融合研究的第一步”。而他的这项工作，最终让他获得了2013年诺贝尔化学奖。
凭借多尺度复杂化学系统模型，荣获诺贝尔奖
2013年，Warshel和美国科学家Martin Karplus、Michael Levitt一道，因为将多尺度模型引入到复杂化学体系中而获得诺贝尔化学奖，他也由此成为第一位在计算化学领域获得此殊荣的人。他的研究成果不仅改变了人们对于计算化学的认识，更推动了该学科的发展，被载入了科学史。
美国洛杉矶时间凌晨3点，诺贝尔化学奖颁布，Warshell此时刚从睡梦中惊喜，他说“自己感觉好极了”。新闻发布会上，评审团给出的评语称，这项成果的开创性在于，让经典物理学与迥然不同的量子物理学在化学研究中“并肩作战”。在此之前，化学家们只能在两者之间进行选择。传统的方法是利用塑料棒材建立模型，其优点是计算简便，可以对大分子进行模拟，但不能对化学反应进行模拟。然而，由于采用量子物理方法来计算化学过程，需要大量的计算资源，这使得该方法仅适用于小分子。20世纪70年代，由三名科学家开发的多尺度模拟技术，将传统的化学试验加速到了信息时代。
多尺度复杂化学系统模型的出现无疑翻开了化学史的“新篇章”。从前对化学反应的每个步骤进行追踪几乎是不可能完成的任务，而现在可以让计算机来揭示化学过程。例如，在模拟药物如何同身体内的目标蛋白耦合时，计算机会对目标蛋白中与药物相互作用的原子执行量子理论计算；而使用要求不那么高的经典物理学来模拟其余的大蛋白，从而精确掌握药物发生作用的全过程。
2013年12月10日，Arieh Warshel在斯德哥尔摩音乐厅获得诺贝尔奖后向观众挥手致意。
诺贝尔化学奖评审委员会在同一天发布的一份声明中称：“对于化学家而言，计算机与试管同样重要，计算机对于现实生活和真实生命的模拟，已经为大多数化学研究立下了“汗马功劳”。相比于传统的实验，化学工作者可以通过模拟计算出更加快速、更加准确的结果。”
《今日美国报》报道，多尺度复合体系模式应用广泛，已被运用到汽车尾气净化、植物光合作用等领域，并被运用到汽车催化剂、医药、太阳能电池等的设计中。
此外，Arieh Warshel 在分子模拟方面的工作相当可观。除了量子力学/分子力学方法[1]，他还开发了经验价键和量子力学（价键）/分子力学方法来模拟溶液中的酶促反应[2] , [3]并增强了蛋白质-用于计算蛋白质静电能的 Langevin-dipoles 模型[4]。Martin Karplus、Michael Levitt 和 Arieh Warshel 的集体工作通过提供许多重要的理论工具为现代化学铺平了道路，这些工具极大地有利于实验方法和我们对复杂化学系统的整体理解。
独辟蹊径的AI计算化学，实现酶的精确设计
在研究和理解酶的性能的过程中，Warshel发现实现酶的精确设计是目前面临的最大挑战。对于一个新的突变体，要准确地预测其性质，比复制一个已知的突变体的性质要困难得多。在已知某种突变体的结构和序列的条件下，我们能很好地重现酶的性能，并揭示其催化活性的根源。然而，倘若前体结构未知，重现定向进化并从一种突变体转到另一种就变得极为困难。
目前对酶与底物的结合特性的预测也面临着类似的问题，已有的预测模型还不够精确。然而，由于其在结构转变过程中所涉及到的能谱分布十分复杂，给该问题带来了更大的困难。近来，Warshel教授已经开始使用人工智能来探索酶的结构。新技术的引入，使课题组无需对酶的能量结构有更深层次的了解，只需要对酶的性质进行预测，就可以找出其中的关系，为酶的分子设计提供帮助。
关于酶的研究也是让Warshel教授最为骄傲的研究，虽然目前还没取得像多尺度复杂模型那样至高无上的成果和奖励，但他相信在未来的某一天，这个领域一定会有新的突破。对于这位对酶的结构、性质和功能了如指掌的研究科学家，可以预见未来在酶设计方面一定会有更多的新发现，也一定会有更多的新发现被应用到各行各业中，造福于人类。
在论文"An empirical valence bond approach for comparing reactions in solutions and in enzymes"中，Arieh Warshel首次在在理论化学中提出经验价键( EVB )[9]。经验价键( EVB ) 方法是计算凝聚相中化学反应的自由能的近似值。并受到Marcus 理论使用势面计算电子转移概率的方式的启发。大多数用于反应自由能计算的方法都需要至少模型系统的某些部分使用量子力学进行处理，而 EVB 使用校准的哈密顿量来近似反应的势能面。对于简单的1步反应，这通常意味着使用2种状态对反应进行建模。这些状态是反应物和反应产物的价键描述。提供地面能量的函数变为：
其中H11和H 22分别是反应物和产物状态的价键描述，H12是耦合参数。H 11和H 22势通常使用力场描述U反应物和U产物建模。H12有点棘手，因为它需要使用参考反应进行参数化。该参考反应可以是实验性的，通常来自水或其他溶剂中的反应。或者，量子化学计算可用于校准。
图 EVB耦合参数
Warshell在此前的演讲中曾分享过关于抗药性的计算研究，对人体而言，有些细菌是有益的，有些是不利的，本世纪初，前科学家发现抗生素有可以消除或者杀死这些病原体，但是杀死病原体的效率变得越来越差，而与此同时人类寻找新的抗生素的研究却非常缓慢。
为了开发新的抗生素，Warshel教授通过计算机模拟计算不同药物的结合菌株，要做到这一点，就需要为蛋白质以及和蛋白质的化学反应建立一个计算机的模型，来反映原子结构，然而这些研究只能展示蛋白质是如何运作的，却无法反映出蛋白质的化学反应。
所以在70年代初，Warshel教授就开发了一种模型，用量子力学的方式来描述键的断裂，这种计算机模型可以非常有效地展示酶的工作机理，这个模型也是多尺度模型的一部分，可以细节地描述化学流程和反应。对于断键的化学反应在水中进行建模，一旦了解了这个过程，就可以使用同样的原理对蛋白质内部进行动态建模。Warshel教授希望通过对蛋白质的调整，改变且快速改变其内部的化学反应，使其能够形成快速的变异。
结语
Warshel的一生充满传奇色彩，他的个人故事与以色列历史上重要的里程碑息息相关。从以色列集体农场的早期教育到中东战争，从以色列威兹曼科学院再到学术界的至高殿堂诺贝尔奖，他的研究伴随着计算化学的兴起和时代的变迁，融合着个人的坚持、天赋以及幸运，鼓舞人心。
参考文献：
[1]A. Warshel, M. Levitt.Theoretical studies of enzymic reactions: dielectric, electrostatic, and steric stabilization of the carbonium ion in the reaction of lysozyme. J Mol Biol, 103 (1976), pp. 227-249
[2]A. Warshel.Computer modeling of chemical reactions in enzymes and solutions: Wiley, New York (1991)
[3]A. Warshel, R.M. Weiss.Empirical valence bond approach for comparing reactions in solutions and in enzymes. J Am Chem Soc, 102 (1980), pp. 6218-6226
[4]S.T. Russell, A. Warshel.Calculations of electrostatic energies in proteins. The energetics of ionized groups in bovine pancreatic trypsin inhibitor. J Mol Biol, 185 (1985), pp. 389-404
[5]对话诺奖亚利耶·瓦谢尔：计算机会告诉你如何设计新药.[EB/OL].(2018-08-22)[2023-5-14]. https://www.sohu.com/a/249433830_505837
[6]Arieh Warshel维基百科.[EB/OL]. https://en.wikipedia.org/wiki/Arieh_Warshel
[7] 分子力学引导下的量子化学计算 | 2013诺贝尔化学奖得主访谈.[EB/OL]. https://zhuanlan.zhihu.com/p/569368478
[8] https://dailytrojan.com/2022/01/27/nobel-winning-chemistry-professor-publishes-book/
[9] Warshel, Arieh; Weiss, Robert M. (September 1980). "An empirical valence bond approach for comparing reactions in solutions and in enzymes". Journal of the American Chemical Society. 102 (20): 6218–6226. doi:10.1021/ja00540a008
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