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癌症是一种复杂的疾病，归因于多因素变化，导致治疗策略困难。

90%的癌症患者死于复发或转移。癌症转移是恶性肿瘤进展的关键步骤，由癌细胞内在特性和外在环境因素决定。

一些微生物组通过诱导癌性上皮细胞和慢性炎症促进癌发生、癌症进展和调节癌症治疗。

关于微生物群在肿瘤发生和临床效率中的作用的大部分认知都与肠道微生物群有关。

然而，研究也证实了肿瘤内微生物群在癌症中的作用。近年来，肿瘤内微生物群已被确定为肿瘤的一个组成部分，并可能在功能上调节转移的各个方面。

肿瘤内微生物群与区分正常组织与癌组织、药物反应者与无反应者癌症、良好与不良预后、转移性与非转移性癌症有关。

肿瘤内微生物群的调节可以减少癌症转移，阻止癌症进展，并重新编程免疫反应。

本文主要集中于肿瘤内微生物群的发现和表征及其在肿瘤转移过程中的独特功能，并讨论了癌症治疗的挑战和意义。

01
转移是一个复杂的多步骤过程，由内在特性和外在环境共同决定

癌症转移通常被定义为：

肿瘤从原始肿瘤部位转移到远端器官的多步骤过程。

这一过程涉及几个步骤，包括入侵、传播、血管内、外渗、定植。

转移的一个关键特征是其极低效率，这是由于癌细胞在成功到达并定居目的地之前，需要应对许多物理、化学和生物挑战。

转移级联期间的应激源包括：

• 细胞外基质(ECM)僵硬

注：肿瘤细胞外基质的硬度约为周围正常组织的1.5倍

• 失巢凋亡

注：失巢凋亡是由于细胞与细胞外基质和其他细胞失去接触而诱导的一种特殊的程序化细胞死亡形式，在机体发育、组织自身平衡、疾病发生和肿瘤转移等方面起重要作用。

• 流体剪切应力

注：压缩、拉伸、剪切力导致的组织变形导致组织液在细胞周围运动。

• 化疗

注：使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。

• 免疫监视

注：免疫系统具有识别、杀伤并及时清除体内突变细胞,防止肿瘤发生的功能,称为免疫监视。

确定转移效率的关键是：

了解早期转移细胞如何能够抵抗这些挑战并增强其对不同环境的适应性，以及每种类型的压力对最终转移效率的影响程度。

转移是一个低效的多步骤易位过程

doi.org/10.1016/j.tcb.2022.11.007

新的研究扩大了我们对转移的认知。例如，研究表明转移开始发生在肿瘤进展的非常早期。

集体侵入相邻组织

在这些转移细胞到达远端器官之前，癌细胞甚至可以通过分泌成分远程准备转移前生态位（PMN）。当转移细胞开始迁移时，它们通常会集体侵入相邻组织，并作为寡克隆细胞簇在血流中传播，以增强其定植新生态位的能力。

doi.org/10.1016/j.canlet.2021.09.009

改变代谢程序，逃避免疫监视

这些先驱转移起始细胞改变它们的代谢程序以增强它们的转移潜能，并且可以逃避免疫监视并长时间保持休眠状态，直到开始分裂。

转移能力高度依赖于癌细胞内部细胞特性

这些研究使我们对转移细胞生存策略的理解更进一步，并证实了癌细胞转移能力高度依赖于癌细胞内部细胞特性的观点，例如 EMT 状态、干细胞可塑性、遗传学、表观遗传学、染色体不稳定性和代谢适应，以及环境因素，如机械压力、免疫反应、ECM、PMN 和肠道微生物组。

那么，癌细胞获得这些转移性状的驱动力是什么？

在实验上，肿瘤内微生物群已被确定为组织的一个组成部分。这些肿瘤内细菌是癌症进展不同阶段的新参与者，可以从外部相互作用和细胞内部影响癌细胞。

下面一个章节，我们来看肿瘤内微生物群是什么，有什么作用？

02
肿瘤内微生物群是各种癌症类型中不可或缺的肿瘤成分

我们知道，已经有越来越多的文章阐述肠道微生物组在癌症进展中的作用，这方面我们的理解在迅速增长，然而我们对肿瘤内微生物群的理解仍处于初级阶段。

近期与转移相关的肿瘤内微生物群的研究

doi.org/10.1016/j.tcb.2022.11.007

人类组织，包括癌组织，通常被认为是无菌的，除了结肠、皮肤和口腔。

▸ 肿瘤内微生物群

癌症生物学的最新概念进展是，鉴定出癌症组织中存在微生物群。这些肿瘤组织驻留细菌被归类为“肿瘤内微生物群”。

我们知道，肠道微生物群可以通过代谢产物或通过与免疫细胞的相互作用，远距离影响肿瘤组织。

而肿瘤内微生物群与癌细胞密切接触，因此可能与肠道微生物群有不同的功能模式。

我们其他文章有对肠道微生物组在癌症诊断、预后和治疗反应中的作用进行详细介绍：

肠道微生物群与五种癌症的相互作用：致癌 -> 治疗 -> 预后

因此，本文主要集中于肿瘤内微生物群的发现和表征及其在肿瘤转移过程中的独特功能。

▸ 肿瘤内微生物群发现的证据：

-早前提出假设

一百多年前，威廉·科利发明了科利毒素（化脓性链球菌和粘质沙雷菌的混合物）来治疗一位癌症患者，并观察到肿瘤消退。

他假设“每一种恶性肿瘤都可能有外源性或微生物来源”。然而，在这个假设之后的几十年里，没有直接证据表明肿瘤内细菌的存在。

瘤内微生物群研究的重大突破包括发现、机制等成果

doi.org/10.1002/advs.202200470

-攻克瘤内微生物的检测技术挑战

到现在，下一代测序技术 (NGS) 能够使用 16S rDNA 测序将细菌 DNA 与肿瘤组织区分开来，然而，由于瘤内细菌丰度低和宿主基因组污染严重，从组织处理或试剂中引入的环境噪声信号使数据收集变得复杂，因为它们会掩盖组织的真实微生物概况并削弱结论的稳健性。

这些技术挑战在过去几年已被攻克，多个研究小组报告了大量数据，进一步支持瘤内微生物群的存在。此外，生物信息学微生物特征能够区分健康个体和癌症患者。

doi.org/10.1016/j.canlet.2021.09.009

识别肿瘤微生物组为癌症研究领域开辟了新的机遇。更好地表征肿瘤内微生物组可能会导致开发新的治疗方法，从而克服传统的癌症治疗方法。下一代测序方法，包括 16S 扩增子测序，可以在组织提取和石蜡固定后，将肿瘤内细菌精确地聚集在确定的细菌亚群中。

此外，宏基因组学对于肿瘤内微生物的鉴定也很重要。

宏基因组

宏基因组是一种针对样本中所有 DNA 的非靶向测序方法，包括微生物群落的全基因组序列，广泛应用于复杂微生物组的分析。宏基因组的分辨率更高，可以达到物种甚至菌株水平。此外，宏基因组学可以提供功能信息。

此外，宏基因组学可以与转录组分析结合使用，以消除死亡微生物和细胞外DNA造成的干扰。

最近的研究表明，最新的宏基因组数据涵盖了更多类型的癌症，这可能促进肿瘤内微生物群领域的新进展。

在瘤内微生物研究中，宿主DNA和环境微生物DNA的污染是最大的障碍。因此，需要开发从 TCGA 中丢弃不可信数据的方法。

在一项分析多种癌症的研究中，研究人员删除了总序列数据的 92.3%，以确保分析中数据的可靠性。2021 年，Dohlman 等人开发了一种去污染算法，可以去除 TCGA 数据中的污染。

随着这些方法的发展，宏基因组学可以为肿瘤内微生物群的研究提供更有力的支持。

▸ 细菌是各种癌症类型中肿瘤组织不可或缺的组成部分和活的居民

各种癌症类型有不同的微生物群。

肿瘤内微生物群的组成与许多类型的癌症有关。器官和组织包括食道、肺、乳腺、前列腺、膀胱、胃、肾、肝、胰腺等，以前被认为是无菌的。下一代测序显示这些器官含有低生物量微生物群。瘤内微生物组是肿瘤微环境的主要组成部分，影响肿瘤发生、疾病进展、耐药性和预后。

不同癌症类型的肿瘤内微生物群生态位

Liu J, et al., Biomark Res. 2022

在暴露于环境的组织（如肺癌和黑色素瘤）中并未发现微生物群丰度最高，而是在乳腺癌，骨癌，胰腺癌中。这表明肿瘤内微生物群的丰度是肿瘤特异性的。

作为癌症生态系统不可或缺的组成部分的肿瘤内微生物群

doi.org/10.1016/j.tcb.2022.11.007

如果肿瘤内微生物群存在于广泛的癌症类型中，那么它们来自哪里？

很少有研究专门去调查其原始来源。然而，对来自肿瘤组织的分离细菌菌株的分析提供了一些见解。

在小鼠乳腺肿瘤中，在正常组织对应物中检测到肿瘤内细菌菌株，这表明肿瘤组织从周围组织获得某些细菌。这些细菌菌株在体内的主要栖息地是多种多样的，有皮肤上的葡萄球菌、口腔中的链球菌和肠道中的肠球菌。

鉴于细菌具有在组织之间传播的能力，肿瘤内微生物群可能有多个起源。对鼻咽癌的分析表明，瘤内细菌主要来自鼻咽部，一小部分来自口腔和肠道。

* 也需要通过宏基因组比较和基因追踪分析来进一步加强。

肿瘤内微生物群的来源

doi.org/10.1002/advs.202200470

A) 通过粘膜屏障从粘膜部位产生的肿瘤内微生物

B) 从正常邻近组织产生的肿瘤内微生物

C) 肿瘤内微生物是血行传播的结果

瘤内细菌的共同特征

1- 丰度低

它们在癌组织中的丰度远低于肠道中的丰度，根据 qPCR 定量和成像定量，0.1-10% 的癌细胞携带细菌，不同的量化方法和/或细菌 DNA 的提取效率引入了差异。

2- 多样性低

癌组织中微生物群落的多样性通常低于正常组织，这表明肿瘤可能形成一个独特的环境，选择性地扩展某些细菌种类。

3- 活的

这些细菌是活的。主要是主要存在于细胞内空间的共生生物。癌组织中不同的细菌栖息地可能与其在与癌细胞相互作用时的多效性作用模式有关。

细胞内外微生物群功能不一

鉴于细胞内和细胞外空间之间存在巨大的分子、生物化学和生物物理学差异，在肿瘤起始、肿瘤进展过程中，与细胞外肿瘤驻留微生物群 (ExTM) 相比，细胞内肿瘤驻留微生物群 (InTM) 可能具有完全不同的功能和免疫相互作用。

长期以来，细胞内细菌一直被研究为参与病原体-宿主相互作用的致病菌菌株。致病菌通过“触发”或“拉链”模式侵入宿主细胞，并能够迅速破开核内体膜进入细胞质。

肿瘤内共生细菌是遵循相同的原则还是使用不同的机制来侵入癌细胞？这方面仍知之甚少。在特定的癌症类型中，如乳腺癌，肿瘤内微生物群落主要以革兰氏阳性和兼性厌氧细菌为主，这表明肿瘤微环境具有选择效应。

不同的肿瘤类型具有不同的血管生成和氧水平、内吞作用和微胞作用以及周围组织中的微生物来源。这些因素共同决定肿瘤内微生物群的组成，并形成肿瘤类型特异性特征。

03
肿瘤内微生物群在转移中的新功能

肠道菌群刺激特定代谢物的产生，调节免疫系统，并重建远端器官的微环境。相比之下，专门研究肿瘤内微生物群在癌症转移中的作用的研究有限。

这个领域的研究还比较浅，缺乏合适的实验工具来准确和特异性地调节肿瘤内的微生物群，同时又不扰乱身体其他部位的共生细菌。这个问题可以通过使用各种抗生素给药方案、使用无菌小鼠和原位细菌再给药来部分解决。

越来越多的证据证实，瘤内细菌可以调节癌细胞的内在特性及其外部环境，从而增强癌细胞的能力并为癌症转移铺平道路。

▲ 肿瘤内微生物群调节癌细胞的内在特性

为了克服转移过程中的物理、化学和生物学挑战，癌细胞通常会改变其内在程序以应对不利的环境。这些包括干细胞程序/可塑性（用于新位点的肿瘤起始）、EMT 程序（用于癌症侵袭和传播）、粘附程序（防止失巢凋亡诱导的细胞死亡）和机械应激反应程序（抵抗机械力诱导的损伤） 。

研究表明，这些程序也可以通过肿瘤内微生物群进行调节。

肿瘤内微生物群改变癌细胞的内在特性并重塑转移中的肿瘤微环境

doi.org/10.1016/j.tcb.2022.11.007

我们先来看看，EMT程序是什么？

EMT程序赋予癌细胞迁移性间充质特征，具有松散的细胞间粘附特性，可动员癌细胞进行侵袭和扩散。这是由 TGFβ 信号通路的激活和与 Zeb、Twist 和 Snail 相关的协调转录程序驱动的。

微生物群和EMT程序之间有关联吗？

答案是肯定的。多项研究表明微生物群与 EMT 之间存在相关性。

在人类乳腺癌细胞系中，肿瘤驻留脆弱拟杆菌分泌的毒素诱导迁移和侵袭表型，EMT 相关的 Slug 和 Twist 的表达升高。在位于乳腺导管的肿瘤细胞中，脆弱拟杆菌的定植刺激了远端器官转移的增强。

这种功能调节是否仅限于细胞外肿瘤驻留微生物群，还是也适用于细胞内肿瘤驻留微生物群，以及不同的肿瘤驻留细菌对 EMT 的影响有多普遍，仍然是一个悬而未决的问题。

然而，有证据表明，脂多糖能够在依赖于 TLR-NFκB 通路的正常人肝内胆管上皮细胞中诱导 EMT.

在 EMT 驱动的小鼠结肠癌模型中，微生物群的存在对于肿瘤的发展至关重要。

这些研究支持组织驻留微生物群与 EMT 计划之间存在联系。

癌细胞的可塑性和干性是转移启动的另一个重要因素。

研究发现，脆弱拟杆菌毒素可以裂解 E-cadherin，触发下游 β-catenin 核定位，伴随 Notch 效应子 NICD 在乳腺癌中的核聚集。

在小鼠移植肿瘤模型中，Wnt 和 Notch 信号通路的后续激活，导致干性和肿瘤生长以及转移进展。

在自发性 MMTV-PyMT 乳腺肿瘤模型 [具有多瘤病毒中间 T 抗原 (PyMT) 的小鼠乳腺肿瘤模型在小鼠乳腺肿瘤病毒 (MMTV) 长末端重复序列下表达]，各种肿瘤驻留细菌物种侵入 PyMT 癌症细胞触发了乳腺干细胞程序的富集。 由于与细菌侵入的癌细胞的体内分离相关的挑战，尚不清楚干细胞程序是否可以在生理细胞环境中被肿瘤内细菌激活。

癌细胞渗入血流引发细胞死亡程序

癌细胞渗入血流伴随着粘附丧失，这通常引发失巢凋亡，或其他形式的细胞凋亡的细胞死亡程序。癌细胞表面粘附分子的表达增强了它们的存活，并防止了转移失败。

在人类结直肠癌细胞系中，结直肠癌中常见的具核梭杆菌通过上调粘附分子 ICAM1 显着增强癌细胞对内皮细胞的粘附。这种增强的粘附力使癌细胞能够在尾静脉注射测定中外渗并引发新的转移灶。ICAM1 的上调部分是通过细菌依赖性激活 Alpk1-NFκB 通路实现的。

循环癌细胞受机械应力的影响导致细胞损伤

除了失巢凋亡依赖性细胞死亡外，循环癌细胞还会受到血液中各种机械应力的影响，从而导致细胞损伤，例如流体剪切应力，并在远端器官中，导致结构限制。

这些应激源部分被粘附分子（如整合素）感知，由 RhoGTPase 信号级联传递，并由 Yap/Taz 转录因子协调。

小鼠肿瘤模型的新发现表明，InTM 在侵入宿主癌细胞时会触发流体剪切应力反应，并且这种反应与细菌物种促进转移的能力相关。

被细菌侵入的癌细胞可以携带细菌，游走至远端器官，促进癌细胞的存活。这种表型是 InTM 特有的，因为通过调节 RhoAGTPase-Rock-actin 细胞骨架重组途径，癌细胞变得更能抵抗机械应力。引发这种反应的细菌机制仍不清楚。

然而，从肉毒梭状芽胞杆菌中分离出来并被多种细菌共享的 ADP-核糖基转移酶 C3 胞外酶是一个潜在的候选者，因为 C3 对细胞是不可渗透的，并且与膜穿透肽融合的 C3 经常被细胞生物学家用来解离肌动蛋白应力纤维并增强细胞扩散。

▲ 肿瘤内微生物群调节癌细胞的外在特性

除了直接调节癌细胞外，瘤内细菌是重要的炎症介质，可以在癌细胞周围形成特定的微环境，从而间接促进癌症转移。

调节 PMN 的关键因素之一是细菌本身

结直肠癌研究表明，肿瘤驻留细菌能够通过毒力因子 VirF 调节肠道血管屏障。PV-1 表达升高的血管屏障受损，促进了细菌从原发性结直肠肿瘤传播到肝脏，并在癌细胞到达之前建立了 PMN.

注：PMN-迁移前生态位

患者体内较高的 PV-1 水平与较高的细菌负荷和较远的转移有关。这种依赖于细菌的 PMN 远程控制是一个新概念，可能对癌症以外的疾病有影响。

肿瘤外泌体可以调节 PMN 并决定转移器官的趋向性

肿瘤外泌体含有多种功能性脂类、蛋白质、RNA和DNA，释放到细胞外环境中调节靶细胞，重塑微环境。

源自具核梭杆菌侵入的人结直肠癌细胞，分离出含有 miR-1246/92b-3p/27a-3p 和 Cxcl16 的外泌体。这些外泌体在调节结直肠癌细胞迁移方面发挥作用，并通过靶向 GSK3β 激活 Wnt-β-catenin 信号通路显著增加肺转移。

这意味着邻近的癌细胞不一定需要被细菌侵入才能转移；相反，它们也可以通过旁分泌外泌体信号来动员以启动转移。

瘤内细菌最显着的特征之一是它们可以被免疫系统识别，从而触发特定的免疫反应

有许多关于肠道菌群失调与异常免疫反应之间关联的报道，但肿瘤内微生物群在调节免疫系统中的作用仍不清楚。

一方面，抗生素治疗和细菌再给药试验显示肿瘤内细菌抑制免疫反应的证据

在乳腺癌中，瘤内具核梭菌以免疫介导的方式加速肿瘤进展和肺转移，瘤内给药具核梭菌减少浸润的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞。

在小鼠黑色素瘤癌症模型中，肺组织的抗生素治疗降低了细菌负荷，显示出调节性 T 细胞减少，T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞活化增强，同时肺转移显着减少。

在转基因小鼠肺癌模型中，肺部共生细菌激活了 γδT 细胞，这是一种 T 细胞亚群，通过刺激骨髓来源的 IL1β 和 IL23 并引发肿瘤炎症来促进淋巴和骨髓谱系的炎症反应。

另一方面，肿瘤内细菌可以触发抗肿瘤免疫。

例如，益生菌（鼠李糖乳杆菌）的施用强烈促进了针对小鼠黑色素瘤肺转移的肿瘤免疫。

此外，瘤内注射双歧杆菌可刺激 STING 通路，增加树突状细胞数量，并促进基于抗 Cd47 的免疫治疗。

因此，肿瘤内细菌的免疫调节作用是复杂的，并且依赖于环境，并且可能是细菌物种特异性的和/或受其细胞内/细胞外居住状态的高度影响。

04
肿瘤内微生物群的临床意义和治疗潜力

传统癌症疗法的限制

迄今为止，主要的癌症疗法基于手术、放疗和化疗。尽管对大多数确定的肿瘤有效，但它们都有缺点，依赖于冗长、乏味的程序，非特异性地对抗肿瘤，通常无法区分恶性组织和健康组织。

由于缺乏对肿瘤样区域的特异性，某些癌细胞得以存活并定植在附近的组织中，从而导致潜在的癌症复发。靶向健康组织可能会产生意想不到的副作用，从而导致严重的致癌 DNA 损伤。

所有这些缺点，加上对治疗产生耐药性的持续风险，与癌症死亡率和发病率的增加有关。

90%的癌症患者死于复发或转移。

肿瘤内微生物群的作用可以通过具有肿瘤内微生物群信息的癌症患者的生存数据来评估。

预后价值：用于区分恶性进展的风险

在胰腺癌患者中，与短期幸存者相比，长期幸存者往往具有更高的微生物群落多样性。

此外，肿瘤内微生物群特征（假黄单胞菌Pseudoxanthomonas-链霉菌Streptomyces-糖多孢菌Saccharopolyspora -克劳氏芽孢杆菌Bacillus clausii）被确定与生存相关。

在其他癌症类型中，尽管样本量有限，但据报道特定的肿瘤内微生物组特征也与转移有关。

在对 800 多个患者样本进行分析的鼻咽癌临床研究中，肿瘤内细菌载量被确定为一种强有力的预后工具，可以区分恶性进展的风险。这些研究证实了肿瘤内微生物群的预后价值，并支持其在临床肿瘤进展中的作用。

然而，在临床上特异性调节肿瘤内微生物群具有挑战性。

治疗价值：抗生素治疗正在探索中

有几项关于抗生素治疗和癌症风险、癌症反应和生存的回顾性研究，但它们很少专门设计用于剖析肿瘤内微生物群的消除和患者预后。

这些广泛的抗生素治疗数据分析报告了癌症发病率的增加和对免疫疗法的一般反应受损。鉴于已经确定肠道微生物组与免疫检查点抑制剂治疗密切相关，目前尚不清楚肠道肿瘤微生物组在调节癌症进展方面是否具有相似或不同的作用。

相比之下，一项胰腺腺瘤研究表明，抗生素治疗与晚期转移性胰腺导管腺癌的更好预后相关。

鉴于抗生素在效力、吸收效率、细胞渗透性以及给药途径和时间窗的可变性方面存在巨大差异，所有这些变量都可能导致肠道微生物组和细胞内/细胞外肿瘤微生物组概况的根本差异。因此，迫切需要精心定义的肿瘤内微生物群调节临床研究集。

肿瘤内微生物群数据在癌症筛查和治疗中的应用

Liu J, et al., Biomark Res. 2022

A) 来自临床样本的数据可能有助于开发新的癌症筛查和预后，包括来自肿瘤部位和易于获取的样本的微生物群模式。

B) 肿瘤内微生物群可用于癌症治疗，包括工程菌、饮食调节、粪便微生物组移植、抗生素和肿瘤内微生物组注射等。

结 语

新兴研究揭示了肿瘤内微生物群在癌症转移的各个步骤中的生物学功能。这些肿瘤内微生物群不仅是肿瘤环境的传感器、肿瘤病理类型、药物反应和预后的指标，而且在功能上也参与肿瘤进展。

肠道细菌的宿主内进化会导致共生菌株变成致病。因此，需要进一步的研究来测试肿瘤内细菌促进癌症转移的能力是否源于细菌进化。这或许可以解释不同的细菌种群及其在正常组织和癌组织中的各种功能，以及为什么某些肿瘤类型比其他肿瘤发展得更快。

未来，肿瘤内微生物领域将受到更多关注，该领域有四个方面可能成为未来研究的重点：

• 1) 数据分析去污染算法的开发
• 2) 肿瘤内微生物群的来源和定植机制
• 3) 肿瘤内微生物培养及潜在机制研究
• 4) 肿瘤微生物研究的临床转化

肿瘤内微生物群可以作为癌症筛查的生物标志物。

包括肿瘤内微生物组衍生的个性化数据，这些数据可以将食管癌、胰腺癌、肺癌和口腔癌患者与健康人区分开来。分析肿瘤内微生物群特征，可能为患者的预后提供潜在的生物标志物。

此外，肿瘤内微生物群为癌症治疗带来新的机遇。

考虑到肿瘤内微生物群的异质性，个性化治疗策略因其高效和靶向作用而具有吸引力。

肿瘤内细菌的细胞外和细胞内定位使它们成为药物载体的完美候选者，可以在肿瘤细胞内外递送，以倒带细胞间和细胞内信号网络。

与其他抗肿瘤疗法一样，细菌疗法和抗生素也可以与其他疗法结合使用，例如免疫疗法和化学疗法。

使肿瘤内微生物群正常化和移植某些微生物也是提高抗肿瘤治疗效率的潜在策略。

癌症疗法正面临着巨大的转变：传统疗法正逐渐被更精确和复杂的疗法所取代。了解肿瘤内微生物群对癌症发生和发展的不同贡献，将有助于制定癌症预防和治疗策略。

主要参考文献：

Fu A, Yao B, Dong T, Cai S. Emerging roles of intratumor microbiota in cancer metastasis. Trends Cell Biol. 2022 Dec 13:S0962-8924(22)00258-6. doi: 10.1016/j.tcb.2022.11.007. Epub ahead of print. PMID: 36522234.

Liu J, Zhang Y. Intratumor microbiome in cancer progression: current developments, challenges and future trends. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):37. doi: 10.1186/s40364-022-00381-5. PMID: 35642013; PMCID: PMC9153132.

An Y, Zhang W, Liu T, Wang B, Cao H. The intratumoural microbiota in cancer: new insights from inside. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2021 Dec;1876(2):188626. doi: 10.1016/j.bbcan.2021.188626. Epub 2021 Sep 11. PMID: 34520804.

Heymann CJF, Bard JM, Heymann MF, Heymann D, Bobin-Dubigeon C. The intratumoral microbiome: Characterization methods and functional impact. Cancer Lett. 2021 Dec 1;522:63-79. doi: 10.1016/j.canlet.2021.09.009. Epub 2021 Sep 10. PMID: 34517085.

Wang Y, Guo H, Gao X, Wang J. The Intratumor Microbiota Signatures Associate With Subtype, Tumor Stage, and Survival Status of Esophageal Carcinoma. Front Oncol. 2021 Oct 27;11:754788. doi: 10.3389/fonc.2021.754788. PMID: 34778069; PMCID: PMC8578860.

Xie Y, Xie F, Zhou X, Zhang L, Yang B, Huang J, Wang F, Yan H, Zeng L, Zhang L, Zhou F. Microbiota in Tumors: From Understanding to Application. Adv Sci (Weinh). 2022 Jul;9(21):e2200470. doi: 10.1002/advs.202200470. Epub 2022 May 23. PMID: 35603968; PMCID: PMC9313476.

Huang Y, Zhu N, Zheng X, Liu Y, Lu H, Yin X, Hao H, Tan Y, Wang D, Hu H, Liang Y, Li X, Hu Z, Yin Y. Intratumor Microbiome Analysis Identifies Positive Association Between Megasphaera and Survival of Chinese Patients With Pancreatic Ductal Adenocarcinomas. Front Immunol. 2022 Jan 25;13:785422. doi: 10.3389/fimmu.2022.785422. PMID: 35145519; PMCID: PMC8821101.