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前言

本文提供了开源程序DeepFrag的在本地conda版本的部署及使用方法，满足用户避免数据上传到web app使用。

一、DeepFrag是什么？

github代码：https://github.com/durrantlab/deepfrag
介绍文章：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00103
web app：http://durrantlab.com/deepfrag

DeepFrag是一个基于片段的先导分子优化程序。DeepFrag将分子生成看作是分类问题，移除配体受体复合物中的一个配体片段，考虑配体片段复合物建立机器学习模型，生成新的分子。采用Binding MOAD database 38702个复合物和6522个片段作为数据集，将复合物3D像素画处理后，在3D卷积网络中训练模型，将模型输出与已知片段分子描述符（使用RDKit 描述符）比较进而预测分子。这样的好处是有别于经典的分类模型，是一个向量打分和概率的输出。

DeepFrag将对输出结果采用smina打分（vina的一个衍生版本），单位kcal/mol，将生成分子按照打分排序给出。

训练数据集：

片段（ligand fragment）定义：
（1）将配体一分为二，不切断环系
（2）切到的最小片段至少包含一个非氢原子
（3）小片段分子量小于150
（4）切断点在受体原子4A范围内

模型结果：

总之，DeepFrag是一个强大的分子生成程序，它利用深度学习技术来预测有机化合物的反应路径和合成规划，并提供药理性质的预测功能。它对药物设计师在开发新药物方面具有重要的帮助作用。

二、conda中安装DeepFrag CLI环境

以下是在conda环境中部署DeepFrag运行需要的环境，即DeepFrag CLI运行需要的配置。
安装环境：Ubuntu 22.04, CUDA runtime版本11.8。

1. 创建环境并激活

conda create -n deepfrag_env
conda activate deepfrag_env

安装依赖包：

pip install -r requirements.txt

再额外安装prody和joblib：

pip install prody joblib

安装pytorch（根据本地机器的CUDA版本安装，也可以只安装CPU版本）：

pip install torch==2.1.2 torchvision==0.16.2 torchaudio==2.1.2 --index-url https://download.pytorch.org/whl/cu118

检查pytorch安装：

python -c "import torch; print(torch.__version__)"
python -c "import torch; print(torch.version.cuda)"

输出类似以下即为正常：

2.1.2+cu118
11.8

DeepFrag运行环境安装测试：

bash ./test_installation.sh

输出一系列片段的smiles。

2. 下载pre-trained model

测试安装时会提醒下载Pre-trained DeepFrag model和Fingerprint library，确认即可。

也可从安装包文件夹运行：

python3 deepfrag.py

即可激活pre-trained model下载，位置在 .store，是一个隐藏文件。

3. DeepFrag CLI 使用方法

python3 deepfrag.py <options>

必需参数：

通过文件或者id定义受体配体：

    --receptor <rec.pdb> --ligand <lig.pdb>
    --pdb <pdbid> --resnum <resnum>

定义连接点原子名称，或者xyz坐标

		--cname <name> 
    --cx <x> --cy <y> --cz <z>

可选参数：

使用DeepFrag删除需要替换片段：

		--rname <name> 
    --cx <x> --cy <y> --cz <z>

输出为csv文件，包含fragment rank, score 和SMILES，如果不定义则输出到屏幕：

		--out <out.csv>

其它可选参数：

		--full ：输出替换后的整个分子的smiles
		--cpu /--gpu：使用CPU或者GPU 
		--num_grids <num>：像素生成格旋转次数，默认为4，增加将耗时，一般用文献中测试的 32
		--top_k <k>： 输出数量默认为25，-1全部输出		

4. DeepFrag CLI 使用案例

4.1 片段替换

在完整配体-受体复合物上实现片段替换，需要定义连接点 (cname or cx/cy/cz) ，以及删除片段的一个原子 (rname or rx/ry/rz)。

替换咪唑甲酸：

python3 deepfrag.py --pdb 2xp9 --resnum 1165 --cname C10 --rname C12

替换苯环B（图中右侧）：

python3 deepfrag.py --pdb 2xp9 --resnum 1165 --cname C1 --rname C2

替换苯环C（图中左侧）：

python3 deepfrag.py --pdb 2xp9 --resnum 1165 --cname C18 --rname C19

运行结果，直接显示：
使用 --out out_name.csv 可保存到文件。
结果按照score 排序。

4.2 片段添加

在已知母核上添加片段，相当于DeepFrag替换了氢原子。

这是新冠病毒主蛋白酶的结合分子，结构较小，在C09原子分子上添加基团：

python3 deepfrag.py --pdb 5rgh --resnum 404 --cname C09 --full --out Mpro-C09.csv

查看结果：
–full模式输出结果并没有给出"母核"的键级，所以只能看到链接后的大致结构，可以采用其他连接方法，将生成片段接上去。

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总结

本文提供了开源程序DeepFrag的在本地conda版本的部署及使用方法，满足用户避免数据上传到web app使用的需求。

参考资料

1. https://github.com/durrantlab/deepfrag
2. https://doi.org/10.1039/D1SC00163A
3. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00103

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