目录
- 0引言
- 1.模型分类
- 2. R语言函数介绍
- 2.1 函数总览
- 2.2 GElesions函数（数据集1）
- 2.3 opt_alloc_RET函数
- 2.4 power_RET函数
- 2.5 remission（数据集2）
- 2.6 seizures函数（数据集3）
- 2.7 T2lesions函数（数据集4）
- 2.8 test_RET函数
- 3.写在最后的话
0引言
近年来,随着科技和医疗卫生事业的发展,国内外创新药物临床试验逐年增多,临床上某些领域虽然已存在一些有效药物,但是这些药物存在一定的缺陷,如副作用多、价格昂贵、使用繁琐、患者依从性低等。而一些新研发的药物虽然疗效上未必能够提高,但因其具有安全性高、耐药性小、价格低廉、使用方便、患者依从性高等优点仍然值得推广使用。如何有效筛选和评价这些药物,借助常规无效假设的优效性临床试验已难以胜任,非劣效试验1设计应运而生并越来越受到大家的青睐。
ThreeArmedTrials软件包提供了一系列函数，用于采用黄金标准设计的三臂试验中的统计推断。对于评估实验性治疗与主动对照相比的非劣效性或优越性的研究，软件包可以完成以任务
– 确定最佳样本数量分配
– 规划样本数量
– 分析最终数据集
– 给了四个经典非劣效性检验数据集
1.模型分类
根据不同的设计实验，以及对原始数据的假设，三臂非劣效性检验分为以下类型2。
目前有关三臂临床试验连续型变量的非劣效评判问题,已有多位学者提出适用于不同情况的解决方法,Pigeot等在2003年提出数据服从正态分布且方差齐性时基于均差之比的假设检验和基于Fieller原理的置信区间估计方法,在预先设定阈值(e)的条件下,若试验药物与安慰剂疗效之差大于阳性对照药物与安慰剂疗效之差的100θ%,即可得出非劣效的结论。2008年,Hasler等研究发现,当数据服从正态分布但方差不齐时,Pigeot法的第一类错误率会偏离预先设定的第一类错误水平,提出了根据Welch基本思想对自由度进行校正的校正t检验,同时也给出了基于Fieller原理的置信区间估计方法。2009年,Munzel等提出了一种用秩次来代替原始数据,基于相对疗效的非参数统计推断1。
2. R语言函数介绍
2.1 函数总览
下面是包ThreeArmedTrials中的主要函数：
> ls("package:ThreeArmedTrials")
[1] "GElesions" "opt_alloc_RET" "power_RET" "remission"
[5] "seizures" "T2lesions" "test_RET"
2.2 GElesions函数（数据集1）
此函数是一个（虚构的）数据集，包含用于多发性硬化症不同治疗的新镓增强病变总数。具体数据如下：
> GElesions
experimental reference placebo
1 0 0 3
2 10 6 0
3 0 3 15
4 2 0 20
5 0 8 0
6 0 0 0
7 2 4 1
8 0 0 50
9 0 0 0
10 0 0 2
11 0 8 0
12 0 0 3
13 0 0 0
14 9 0 4
15 0 0 0
16 0 19 3
17 3 0 2
18 0 0 16
19 16 0 0
20 0 7 16
21 0 0 0
22 5 0 0
23 7 3 0
24 0 0 60
25 0 0 2
26 0 0 11
27 1 0 0
28 5 0 0
29 21 0 12
30 3 0 1
31 0 0 2
32 0 22 0
33 24 0 0
34 0 0 0
35 1 0 4
36 0 8 2
37 0 30 1
38 1 0 4
39 0 0 0
40 1 0 4
41 0 3 0
42 20 0 1
43 0 2 2
44 1 0 2
45 0 0 14
46 0 1 4
47 1 15 0
48 1 0 1
49 2 0 1
50 5 0 15
上面是一个50*3的数据框，安慰剂、对照组和实验组分别是：Placebo group、Reference group和Experimental treatment group。
2.3 opt_alloc_RET函数
功能：计算Wald型检验的最佳样本量分配，以确定实验治疗与参考治疗相对于安慰剂的优越性或非劣性。
主函数：
function (experiment, reference, placebo, Delta, distribution,
h = NULL)
distribution
a character specifying the distribution of the endpoints. Must must be either of "poisson", "negbin", "exponential", "normal"
例子：
> opt_alloc_RET(experiment = 1,
+ reference = 1,
+ placebo = 3,
+ Delta = 0.8,
+ distribution = "poisson")
[1] 0.4658942 0.3727153 0.1613905
2.4 power_RET函数
功能：计算 Wald 型检验的功效、样本量或显著性水平，以确定实验性治疗与参考治疗相对于安慰剂的非劣效性或优越性。
例子：
> power_RET(experiment = 15, reference = 17, placebo = 20,
+ Delta = 0.8, sig_level = 0.025, power = 0.8,
+ allocation = c(1, 1, 1) / 3,
+ var_estimation = "RML",
+ distribution = "poisson")
Power calculation for Wald-type test (with restriced variance estimation) in three-arm trial with Poisson endpoints
Rate - Experiment = 15
Rate - Reference = 17
Rate - Placebo = 20
n = 96
sig.level = 0.025
power = 0.8047648
Delta = 0.8
allocation = 0.3333333, 0.3333333, 0.3333333
nExp = 32
nRef = 32
nPla = 32
2.5 remission（数据集2）
数据集：指示患者是否进入缓解期的数据集定义为 HAM-D 总分 <= 7。
> remission
experimental reference placebo
1 0 0 0
2 0 0 0
3 0 0 0
4 0 0 0
5 0 0 0
6 0 0 0
7 0 0 0
8 0 0 0
9 0 0 0
10 0 0 0
11 0 0 0
12 0 0 0
13 0 0 0
14 0 0 0
15 0 0 0
16 0 0 0
17 0 0 0
18 0 0 0
19 0 0 0
20 0 0 0
21 0 0 0
22 0 0 0
23 0 0 0
24 0 0 0
25 0 0 0
26 0 0 0
27 0 0 0
28 0 0 0
29 0 0 0
30 0 0 0
31 0 0 0
32 0 0 0
33 0 0 0
34 0 0 0
35 0 0 0
36 0 0 0
37 0 0 0
38 0 0 0
39 0 0 0
40 0 0 0
41 0 0 0
42 0 0 0
43 0 0 0
44 1 0 0
45 1 0 0
46 1 0 0
47 1 0 0
48 1 0 0
49 1 0 0
50 1 0 0
51 1 0 0
52 1 0 0
53 1 0 0
54 1 1 0
55 1 1 0
56 1 1 0
57 1 1 0
58 1 1 0
59 1 1 0
60 1 1 0
61 1 1 0
62 1 1 0
63 1 1 1
64 1 1 1
65 1 1 1
66 1 1 1
67 1 1 1
68 1 1 1
69 1 1 1
70 1 1 1
71 1 1 1
72 1 1 1
73 1 1 1
74 1 1 1
75 1 1 1
76 1 1 1
77 1 1 1
78 1 1 1
79 1 1 1
80 1 1 1
81 1 1 1
82 1 1 1
83 1 1 1
84 1 1 1
85 1 NA 1
86 1 NA 1
87 NA NA 1
88 NA NA 1
2.6 seizures函数（数据集3）
一个（虚构的）数据集，包含评估抗癫痫药物的不同附加治疗的每位患者的癫痫发作次数。
> seizures
pla ref exp
1 21 13 14
2 12 14 13
3 21 5 11
4 26 19 18
5 20 17 14
6 17 21 18
7 19 19 11
8 22 15 14
9 15 17 13
10 25 13 14
11 23 18 15
12 33 16 14
13 10 13 11
14 23 17 18
15 18 14 13
16 19 20 15
17 22 15 15
18 25 17 22
19 17 17 20
20 16 22 16
21 12 15 15
22 27 15 15
23 17 16 15
24 24 22 18
25 19 12 10
26 22 18 15
27 23 17 13
28 20 13 21
29 20 14 12
30 24 23 24
31 25 19 19
32 21 16 9
>
2.7 T2lesions函数（数据集4）
一个（虚构的）数据集，包含每位患者用于多发性硬化症不同治疗的新发和扩大的 T2 病变的数量。
> T2lesions
pla ref exp
1 3 2 4
2 8 14 7
3 33 10 0
4 3 7 0
5 2 11 0
6 19 8 5
7 0 6 1
8 29 2 16
9 52 0 4
10 35 16 10
11 5 11 11
12 3 4 4
13 23 0 7
14 5 1 12
15 24 7 2
16 4 9 6
17 12 0 5
18 6 0 3
19 10 1 0
20 6 0 10
21 7 7 11
22 2 1 1
23 12 1 12
24 15 19 11
25 28 15 10
26 15 1 3
27 1 1 1
28 0 6 1
29 7 2 5
30 9 10 0
31 7 3 18
32 26 8 11
33 23 1 7
34 4 1 11
35 4 2 4
36 33 12 5
37 0 17 3
38 23 2 18
39 37 8 2
40 0 3 18
41 4 6 0
42 74 0 11
43 3 18 6
44 10 2 7
45 23 14 35
46 11 1 0
47 14 7 18
48 6 7 0
49 8 0 21
50 13 27 21
51 4 10 11
52 14 11 0
53 12 5 0
54 34 0 3
55 20 18 4
56 13 3 14
57 19 0 13
58 45 0 1
59 1 12 0
60 8 11 6
61 27 5 5
62 14 7 5
63 14 10 4
64 12 6 2
65 3 1 1
66 51 2 33
67 10 5 11
68 19 4 13
69 16 25 15
70 1 3 6
71 30 0 1
72 9 0 5
73 17 9 5
74 1 3 8
75 11 4 5
76 50 7 1
77 34 8 2
78 20 5 9
79 27 3 8
80 13 1 1
81 17 3 1
82 14 7 20
83 28 2 23
84 10 16 1
85 2 0 9
86 9 13 5
87 31 12 5
88 0 6 0
89 2 18 11
90 3 26 2
91 6 1 0
92 18 2 6
93 8 3 7
94 2 5 1
95 8 7 9
96 43 0 12
97 0 0 5
98 3 22 1
99 13 19 4
100 5 5 7
101 25 0 9
102 7 2 4
103 14 1 0
104 4 6 5
105 14 27 15
106 41 0 12
107 0 18 2
108 34 12 6
109 29 5 18
110 3 4 5
111 18 4 9
112 9 2 4
113 16 20 11
114 14 12 0
115 0 2 1
116 17 9 3
117 2 12 0
118 33 3 14
119 12 6 13
120 2 3 4
121 10 5 7
122 0 6 2
123 33 4 25
124 38 6 3
125 9 2 7
126 12 16 13
127 31 0 0
128 60 2 2
129 8 2 6
130 27 0 5
131 2 0 4
132 8 6 11
133 10 5 2
134 11 11 3
135 3 10 18
136 22 3 6
137 19 4 4
138 18 1 5
139 9 9 15
140 2 11 8
141 36 4 6
142 50 6 6
143 0 25 3
144 1 6 10
145 31 1 0
146 59 10 16
147 10 7 7
148 13 5 4
149 9 6 1
150 1 16 1
2.8 test_RET函数
功能：Wald型检验实验治疗与安慰剂参考治疗的优越性/非劣效性。
函数
> test_RET
function (xExp, xRef, xPla, Delta, ...)
实例：
> xExp <- rnbinom(60, mu = 5, size = 1)
> xRef <- rnbinom(40, mu = 4, size = 1)
> xPla <- rnbinom(40, mu = 8, size = 1)
> Delta <- (8-5) / (8-4)
> test_RET(xExp, xRef, xPla, Delta, var_estimation = 'RML', distribution = "negbin")
Wald-type test for the retention of effect hypothesis (with
restriced variance estimation) for the 'negbin model'
data: xExp, xRef, and xPla
T = -0.21172, p-value = 0.4162
sample estimates:
Mean Exp Mean Ref Mean Pla
4.516667 3.625000 7.900000
> test_RET(xExp, xRef, xPla, Delta, var_estimation = 'ML', distribution = "negbin")
Wald-type test for the retention of effect hypothesis (with
unrestriced variance estimation) for the 'negbin model'
data: xExp, xRef, and xPla
T = -0.2126, p-value = 0.4158
sample estimates:
Mean Exp Mean Ref Mean Pla
4.516667 3.625000 7.900000
>
> xExp <- rpois(60, lambda = 5)
> xRef <- rpois(40, lambda = 4)
> xPla <- rpois(40, lambda = 8)
> Delta <- (8-5) / (8-4)
> test_RET(xExp, xRef, xPla, Delta, var_estimation = 'RML', distribution = "poisson")
Wald-type test for the retention of effect hypothesis (with
restriced variance estimation) for the 'poisson model'
data: xExp, xRef, and xPla
T = -0.18025, p-value = 0.4285
sample estimates:
Mean Exp Mean Ref Mean Pla
5.016667 4.150000 7.900000
> test_RET(xExp, xRef, xPla, Delta, var_estimation = 'ML', distribution = "poisson")
Wald-type test for the retention of effect hypothesis (with
unrestriced variance estimation) for the 'poisson model'
data: xExp, xRef, and xPla
T = -0.18032, p-value = 0.4285
sample estimates:
Mean Exp Mean Ref Mean Pla
5.016667 4.150000 7.900000
> # Censored exponential distributed endpoints
> x_exp <- matrix(c(rexp(40, rate = 1/2), rbinom(40, size = 1, prob = 0.9)),
+ ncol = 2, byrow = FALSE)
> x_ref <- matrix(c(rexp(40, rate = 1/1), rbinom(40, size = 1, prob = 0.9)),
+ ncol = 2, byrow = FALSE)
> x_pla <- matrix(c(rexp(40, rate = 1/3), rbinom(40, size = 1, prob = 0.9)),
+ ncol = 2, byrow = FALSE)
> Delta <- log(2/3) / log(1/3)
> test_RET(xExp = x_exp,
+ xRef = x_ref,
+ xPla = x_pla,
+ Delta = Delta,
+ distribution = "exponential")
Wald-type test for the retention of effect hypothesis for the
'exponential model'
data: x_exp, x_ref, and x_pla
T = -0.13955, p-value = 0.4445
sample estimates:
Mean Exp Mean Ref Mean Pla
2.1195680 0.9451934 3.5564558
3.写在最后的话
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刘丽霞. 三臂临床试验连续型变量非劣效评判法的比较[D].南方医科大学,2012. ↩︎ ↩︎
https://cran.rproject.org/web/packages/ThreeArmedTrials/vignettes/ThreeArmedTrials.html ↩︎
