多重耐药性是指细菌病原体在许多结构多样化的化合物的致死剂量下存活的能力。细菌多重耐药性继续以惊人的速度蔓延，威胁着全球人类健康。2019年，细菌多重耐药性直接导致全球1万人死亡，超过艾滋病毒和疟疾的总和。
由于大多数临床抗生素已经对某些致病性细菌无效，因此世界卫生组织将抗生素耐药性列为全球性威胁。俄克拉荷马大学抗生素发现和耐药中心，由Helen Zgurskaya博士和Valentin Rybenkov博士领导，正在寻找替代治疗方案。
抗生素通过靶向细菌细胞的细胞壁或DNA等特定部分发挥作用。细菌可通过多种方式对抗生素产生耐药性，包括通过外排泵来进行，外排泵通常因抗生素暴露而过度表达，并且可以输出多种化学成分不同的化合物，降低细胞内抗生素浓度并赋予耐药性。疏水性和两性亲和性抗性诱导和细胞分裂（HAE-RND）转运蛋白家族在细菌多药耐药中起着关键作用。大肠杆菌 AcrAB-TolC 是该家族的典型成员，在其他革兰氏阴性ESKAPE细菌中存在同源蛋白。
AcrAB-TolC复合物示意图
俄克拉荷马大学的研究人员在一项最新研究中取得了引人注目的进展。他们在2023年7月18日在《Nature Communications》（IF2022=16.6）杂志上发表的一项研究中发现了一类新的分子，可以抑制外排泵，从而使抗生素再次有效。
这些抑制剂具有新的作用机制，但尚未探索清楚。Zgurskaya的团队与美国佐治亚理工学院和英国伦敦国王学院的团队合作，发现这些抑制剂作为“分子楔”（ molecular wedge）发挥作用，靶向内外细胞膜之间的区域，并增强抗生素的抗菌活性。深入探索该机制可以促进研发应用于临床的新型治疗方法。
“我们已经生活在后抗生素（post-antibiotic）时代，如果找不到用于临床抗生素耐药性的新的解决方案，情况将变得更加糟糕。我们的发现将有助于开发新的治疗方式，帮助缓解即将到来的危机，”Zgurskaya表示。
NSC 60339抑制AcrAB-TolC的示意图。在正常情况下，当AcrB循环通过其旋转机制的三种状态（L松散，T紧，O开）时，构象转变信息通过AcrA传输到TolC，确保其处于“开放”状态以进行外排。一旦NSC 60339在其脂酰基和αβ桶结构域之间“楔入”，AcrA就会受到构象限制，从而降低其传递AcrB构象运动的能力，从而抑制功能旋转和外排。
细胞膜外输泵在细菌多重耐药中发挥了重要作用。大肠杆菌的三分体多药物外排泵系统AcrAB-TolC是一种抑制靶点，可以减轻耐药性发展并恢复抗生素的功效，在其他ESKAPE病原体中也存在同源蛋白。本研究使用氢/氘交换质谱、细胞外排实验和分子动力学模拟相结合的方法，合理地设计了一种针对外周蛋白适配器蛋白AcrA的抑制机制。我们定义了AcrA的结构动态，并发现该抑制剂可以跨越其四个结构域引起长程稳定，而外排底物的交互作用对AcrA的影响很小。研究结果支持一种模型，即抑制剂在AcrA的lipo和αβ桶结构域之间的裂缝中形成一个分子楔，减弱其从AcrB到TolC的药物引发信号的构象传递。这项工作为多药物衔接蛋白功能提供了分子机制的阐述，对于开发抗微生物治疗药物具有潜在的价值。
阅读原文内容：
https://www.sciencedaily.com/releases/2023/07/230731151545.htm
查看原文信息：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-39615-x
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