我们知道，人体的皮肤、口腔、肺部、肠道、阴道等都是微生物的栖息地，每个部位都有独特的微生物群组成。微生物群受到基因、饮食、环境和生活方式等多种因素的影响。

当然，人体微生物群的组成也会随着年龄的增长而发生变化。从婴儿期到老年阶段，微生物群的种类和数量都会发生变化，这些微生物与人体形成了错综复杂的共生关系，这对我们的健康和免疫系统功能产生重要影响。

人体微生物群与发育、免疫、营养、神经、代谢稳态等方面有密切关联。反过来，宿主也会提供营养并促进健康和有弹性的微生物群的发展。

了解以上这些可以帮助我们更好地理解微生物与人类的共生关系，拓展对微生物多样性和生态系统的认知，为预防和治疗相关疾病提供新的思路。

本文讲述了不同年龄和不同部位的人体微生物群、影响微生物组成的各种因素、微生物与宿主的相互作用（包括对生理、疾病的影响及相关治疗中的作用）、及其对于健康管理和疾病治疗的价值。

目录

•人体不同部位的微生物群

•不同年龄下的微生物群

•影响微生物组成的因素

•微生物群对宿主生理的作用

•微生物群与疾病的关联

•微生物群与医学治疗

•结语

01
人体不同部位的微生物群

不同环境提供了不同的营养资源、温度、湿度、pH值等生态因素，这些因素会影响各种微生物的生存和繁殖。

多样化的全球微生物数据集

Hogeweg P,et al.Nat Ecol Evol.2023

a:样本来自截然不同的带注释的生物群落和研究设计；

b:样本的地理分布；

c:每个样本的分类注释读数总数（n  = 22,518 个样本）；

d:来自相似注释生物群落的样本根据 t-SNE 可视化中的分类概况（困惑度 = 500）聚集在一起；

e:类群丰富度因注释的生物群落和分类等级而异

人体微生物群是指在人体内外生活的微生物群落，包括细菌、真菌、病毒等。这些微生物群落分布在人体的不同部位，如口腔、皮肤、肠道、生殖道、大脑等。人体的不同部位提供了不同的环境条件，适合不同类型的微生物生长和繁殖。

每个部位的微生物群落都有其独特的组成和功能，它们与人体之间存在着相互作用和影响。

注：肠道微生物是人体内最丰富、最多样化、功能最大的微生物群落

Ayariga JA,et al.Arch Microbiol.2022

Zaidi S,et al.Arch Microbiol.2023

在人体内，微生物群主要包括以下几个方面：

▼

肠道微生物群

肠道提供了温暖、潮湿、酸性和富含营养物质的环境，适合多种菌群的繁殖。此外，肠道还有大量的食物残渣和纤维素，为益生菌提供了生长的基质。

肠道中居住着高度多样化的微生物群落，其肠道内容物密度达到10^12个微生物/毫升，包含超过1000万个基因。

一般来说，肠道首先由兼性厌氧菌如肠球菌（Enterococci）和肠杆菌（Enterobacteria）定植，然后由专性厌氧菌定植。

肠道微生物群所拥有的基因编码了数千种微生物酶和代谢物。它们在消化、降解、消除有毒化合物、将难消化的复合糖聚合物转化为短链脂肪酸和维生素等多种功能中发挥着关键作用。

肠道菌群的分布

Ayariga JA,et al.Arch Microbiol.2022

▸ 空肠和回肠中主要的微生物群

通过分析空肠和回肠内容物，发现最丰富的群落是链球菌（Streptococci）、乳杆菌（Lactobacilli）、γ-变形杆菌、肠球菌（Enterococcus）和拟杆菌（Bacteroides）。

随着小肠远端向回肠推进，微生物群落变得更加复杂。回肠末端以梭菌科、毛螺菌科、消化链球菌科、瘤胃球菌科、肠杆菌科和拟杆菌科较丰富。

此外，十二指肠还含有与胃相似的菌属，包括肠杆菌科、链球菌科、韦荣氏球菌科和假单胞菌科。

▸ 结肠中主要的微生物群

结肠中栖息的微生物群丰富多样，主要包括放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和疣微菌门。

与小肠相比，结肠黏液有更明确的层状组成。结肠黏液层具有物理清除细菌的内黏液层，并含有针对微生物群的免疫效应细胞。外层是松散的，为许多微生物提供了一个定植点。

嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）、瘤胃球菌（Ruminococcus）和一些拟杆菌属是肠道黏液外层的居民。

★ 肠道核心微生物群

此外，从肠腔到粘膜存在氧梯度，并通过结肠向下移动，对结肠微生物组成产生影响。大部分细菌种类总是存在并形成稳定的核心微生物群。

这些核心微生物包括另枝菌属（Alistipes）、拟杆菌（Bacteroides）、经黏液真杆菌属（Blautia）、粪杆菌（Faecalibacterium）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、罗氏菌属（Roseburia） 、 普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和颤螺菌属 （Oscillospira）。

▼

口腔微生物群

口腔是微生物群落多样性排名第二的地方，大约有700种不同亚群的细菌。

人体口腔包含牙龈、面颊、扁桃体、舌头、牙齿、软硬腭等多种微生物环境。口腔提供了温暖、潮湿和富含碳水化合物的环境，适合细菌的繁殖。此外，口腔还含有唾液，其中的酶可以帮助控制微生物的生长。

由于口腔内含有众多菌群，因此有自己的数据库——人类口腔微生物组数据库。健康人的唾液中含有Gemella、韦荣氏球菌属（Veillonella）、奈瑟菌属（Neisseria）、梭杆菌属（Fusobacterium）、链球菌属（Streptococcus）、普氏菌属(Prevotella)、Pseudomonas、放线菌属(Actinomyces) 等多个属，占总分类群的96%。

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胃部微生物群

早期的理论认为胃是一个无菌器官，不适合细菌生存，然而胃腔内幽门螺杆菌的发现打破了这一观点。

采用16S rRNA测序技术的研究进一步表明，胃内存在着链球菌（Streptococcus）、假单胞菌（Pseudomonas）、肠球菌、葡萄球菌（Staphylococcus）、以及变形菌门、放线菌门、厚壁菌门、拟杆菌门和梭杆菌门。

▼

呼吸道微生物群

呼吸道包括鼻腔、咽喉和肺部等部位。这些部位通常比较干燥，但仍然存在微生物的定居。

▸ 鼻腔中的微生物群

鼻腔是人体呼吸道的入口，也是微生物的第一个定居地。鼻腔内存在多种细菌，如葡萄球菌、链球菌等。这些细菌可以与宿主共生，帮助抵御潜在的病原体侵袭。

鼻腔内还有纤毛和黏液，可以帮助清除微生物

▸ 咽喉处的微生物群

咽喉是连接鼻腔和气管的部位，也是呼吸道的一部分。咽喉内存在多种细菌，包括厌氧菌和革兰氏阴性菌等。这些细菌参与了呼吸道的免疫调节和防御功能。

▸ 肺部的微生物群

正常情况下，肺部是相对无菌的环境。然而，在某些情况下，如免疫系统受损或存在呼吸道感染时，肺部可能会受到微生物的感染。常见的肺部微生物包括肺炎链球菌、流感病毒等。

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皮肤微生物群

皮肤被认为是人体最大的器官。皮肤是一个动态的、复杂的生态系统，其中含有许多共生细菌。皮肤是人体最外层的保护屏障，同时也是微生物的栖息地。皮肤表面有油脂和汗液分泌物，提供了微生物生长所需的水分和营养物质。

注：研究表明，皮肤的生理特征，如温度、湿度、pH值、皮脂含量等，会影响和塑造微生物群。皮肤微生物群落的变异性和多样性还受到人口统计学、遗传学、区域环境波动等因素的影响，从而导致微生物群落结构的改变。因此，皮肤微生物群应该是独一无二的，因此可以作为“微生物指纹”。

最近的研究，在毛囊深处发现了大量细菌。棒状杆菌（Corynebacterium）和葡萄球菌（Staphylococcus）在特定的身体部位如脚底和腘窝繁殖良好。

✦湿润和干燥皮肤下的微生物群不同

大多数不同种类，以及不同相对丰度的厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门和放线菌门都被发现存在于干燥的皮肤中。

注:变形杆菌定植于深层的皮肤区域，可能参与控制宿主和环境之间的皮肤稳态。

棒状杆菌（Corynebacterium）是一种普遍存在于湿润和干燥皮肤的菌属，在表皮区比真皮区数量更丰富。

此外，Pelomonas spp是皮肤群落的核心共生生物之一。对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、马拉色菌等皮肤相关微生物进行分析，有助于阐明其复杂的分子机制及与皮肤的关联。

注：后三种被发现在湿润的皮肤占主导地位。

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阴道和尿道微生物群

阴道酸性较高，含有乳酸菌等益生菌。阴道微生物群被认为是预防许多泌尿生殖系统疾病的关键，可以防止病原体在阴道内定植。如艾滋病毒、细菌性阴道病和酵母菌感染。

然而，与月经周期相关的激素变化可以显著改变微生物群的组成，并在阴道微生物群的动态中发挥主导作用。

✦女性生殖道微生物群

测序表明，主要的乳杆菌属，如卷曲乳杆菌(L.crispatus)和惰性乳酸杆菌(L.iners)构成了一个“健康”的阴道微生物群。

这些物种产生乳酸、抑菌和杀菌分子，创造一个低pH的生态位，并通过竞争排斥提供保护。阴道微生物群的一部分在分娩时传递给婴儿，这反过来又推动了新生儿消化道中微生物群的初始定植。

✦男性生殖道微生物群

与女性生殖道和其他身体部位相比，男性生殖道微生物群的鉴定和研究一直较少。

男性下生殖道(即尿道和冠状沟)的微生物群主要由放线菌门、梭菌门、厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门组成，尽管受试者之间存在很大的差异。

注：与未行包皮环切术的个体相比，人工干预包皮环切术导致革兰氏阴性菌和厌氧菌的丰度减少。

▼

大脑微生物群

一系列突破性研究表明神经和神经胶质细胞内存在微生物。然而，生活在大脑中的共生细菌比肠道中的要少的多。

大脑常驻微生物的RNA测序显示，这些微生物属于肠道中常见的门，即厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门，它们可能影响情绪、行为或使个体易患神经系统疾病。

注：先前的研究表明，弓形虫可以侵入大脑，但不会引起明显的疾病。

大脑微生物群主要在黑质、海马体和前额叶皮层的星形胶质细胞内，这些发现有助于未来研究与神经精神疾病的关联。

▼

血液微生物群

人类的血液通常被认为是无菌的，然而最近的研究表明，健康的人有一个血液微生物群。

✦血液中的微生物主要是其他部位转移而来

来自不同队列的测序数据描述了9770名健康人血液中的微生物。过滤污染物后，血液中有117种微生物，它们主要是来自胃(n=40)、口腔(n=32)和泌尿生殖系统(n=18)的共生菌，而不是医院血液培养中发现的病原体。

这些发现不支持人类血液固有稳定核心微生物群的观点。相反，它支持共生微生物从其他身体部位暂时和偶尔转移到循环中。

02
不同年龄下的微生物群

越来越多的证据表明，年龄与人类微生物群之间的关联很大，随着年龄的增长，人体内的微生物群落会发生变化。

人类相关微生物群从出生到死亡的变化

Martino C,et al.Nat Rev Microbiol.2022

美国一项研究集中测量了从儿童到老年人的粪便（a部分）、口腔（b部分）和皮肤（c部分）微生物群的细菌多样性，该项目包含21919个粪便、1920个口腔和998个皮肤微生物群样本。

α多样性，一种对样本中不同类型微生物数量的定量测量，通过Faith的系统发育多样性（PD）α多样性度量跨年龄测量。

UniFrac β多样性主坐标分析，一种用于比较微生物群落相似性的方法，其中空间上接近的点表示相似的样本，空间上远离的点表示不同的样本，按年龄着色。

Martino C,et al.Nat Rev Microbiol.2022

▼

生命早期的“先锋菌群”

关于出生时获得的微生物群是否通过混合来源于阴道和粪便，或者阴道微生物群本身在出生时是否具有多能性，是否是微生物先驱的主要来源，存在一些争议。

无论确切的母体来源如何，这一阶段的特征是先锋细菌种类。包括下列菌群：

•Lactobacillus

•Enterobacter

•Escherichia

•Bacteroides

•Parabacteroides

•Prevotella

这些细菌定居在常规身体部位：肠道、口腔和皮肤。

许多先锋细菌是兼性厌氧菌，它们会消耗氧气，从而使专性厌氧菌能够在以后的环境中定居。先锋细菌进驻后，生命早期的微生物群逐渐开始形成。

双歧杆菌属（Bifidobacterium）在婴儿刚出生时占主导地位，直到在生命的第一年结束时，它们被双歧杆菌、梭状芽孢杆菌和拟杆菌的组合所取代。拟杆菌属的丰度增加，而双歧杆菌属等物种的丰度相对减少。

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成年人的微生物群自然稳定波动

健康成年人中的微生物群也会随着时间的推移而进化，不过功能和组成的进化以较稳定状态发生。饮食或是疾病会在一定时间内改变成年人的微生物群构成。

•不同季节饮食对微生物的影响

一个经过充分研究发生在几周到几年范围内变化的例子是饮食驱动的肠道微生物群的改变。

例如，坦桑尼亚哈扎部落在旱季食用富含肉类和块茎的饮食，但在雨季食用富含蜂蜜和浆果的饮食，拟杆菌等属中表现出较大的季节波动。

饮食对微生物群的影响也可能在人类健康中发挥作用，许多工作致力于了解特定的饮食成分和总体饮食模式如何影响微生物群及其对健康的影响。

•疾病在短期内改变微生物群

肠道中的许多疾病，如炎症性肠病，破坏了微生物群落，但没有达到新的稳定群落组成，而是在没有干预的情况下继续长期不稳定。

在皮肤上，特应性皮炎的特征是免疫介导的炎症引起的金黄色葡萄球菌大量繁殖和细菌多样性减少。在金黄色葡萄球菌大量繁殖期间观察到马拉色菌属的数量减少，反之亦然，真菌数量增加导致金黄色葡萄菌数量减少。

除了饮食和疾病，还有许多其他因素会在一定时间内影响成年人的微生物群，包括地理因素、压力、代谢情况等。

注：谷禾将在下一章节中具体讲述影响人体微生物群的因素

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老年人微生物群：优势菌丰度减少

衰老会影响细胞功能的各个方面，微生物群也不例外。随着年龄的增长，微生物群α多样性减少，β多样性增加。

•肠道

一般而言，老年人肠道中观察到的微生物群变化是年轻成年人中占优势和普遍的细菌属丰度减少，如双歧杆菌（Bifidobacteria）, 拟杆菌（Bacteroides）,乳杆菌（Lactobacillus）, 抵御机会细菌爆发的能力降低。

•皮肤

在65岁及以上的人群中，genera Cutibacterium和Staphylococcus的皮肤细菌数量减少，同时观察到更多的Corynebacterium。

•口腔

在口腔部位，Rothia和Streptococcus spp.是核心口腔细菌群落，Porphyromonas,Treponema和Faecalibacterium spp.的数量持续减少。

03
影响微生物组成的因素

由于微生物组的动态特性，它在空间和时间上会不断变化，还与个体的健康状况有关。

这些变化的程度和后果取决于性质、持续时间、扰动强度和微生物群的结构和稳定性。

已经发现许多因素影响微生物群的组成，如分娩方式，年龄、性别、地理位置、饮食、怀孕、昼夜节律、宿主遗传和社会经济地位，药物以及其他一些因素（益生元和益生菌补充剂，手术和非手术治疗）。

Zaidi S,et al.Arch Microbiol.2023

下面谷禾列举了其中一些对微生物群组成有重要影响的因素。

1

年龄

上一章节讲述了微生物群会随着年龄而变化。微生物群经历了一系列的发育阶段，它们的复杂性和丰富性提高，从新生儿期到断奶后的明显稳定。

这样的初级共生群落不断进化，变得更加多样化和稳定。一旦儿童达到3岁，其微生物群变得与成人的微生物群相似。

2

出生方式

出生方式会决定了最初的微生物。在剖腹产和顺产婴儿之间有惊人的微生物差异。

√阴道分娩的婴儿微生物群和母亲更相似

在阴道分娩时，孩子接触到女性产道的微生物，导致母亲和孩子的微生物组成相似。这些婴儿的肠道中含有大量的乳杆菌（Lactobacillus）和普雷沃氏菌（Prevotella）。

√剖腹产分娩的婴儿微生物群主要来自母亲皮肤

相反，在剖腹产分娩的母亲和婴儿之间没有观察到大量微生物群重叠。通过剖腹产出生的新生儿从母亲的皮肤中获得细菌群，从而导致链球菌（Streptococcus）、棒状杆菌（Corynebacterium）和丙酸杆菌（Propionibacterium）较多。

剖腹产出生的婴儿在头六个月中乳杆菌的丰度较低，不像顺产的婴儿，在前六个月的时间里乳杆菌的百分比都在增加。

不过一旦儿童满3岁，乳杆菌检出率的这种差异就会消失。产后，尤其是拟杆菌和双歧杆菌在剖腹产出生的婴儿肠道内的定植也较晚，相反，他们的艰难梭菌水平增加。

注：剖腹产似乎是婴儿早期微生物群落破坏的原因之一。这种在剖腹产时定植的躁动扰乱了微生物与宿主的相互作用，这可能进一步表现为代谢紊乱的形式。在剖腹产分娩后的最初两年里，婴儿患特应性疾病的比例更高。

3

婴儿的喂养方式

一旦婴儿出生，影响微生物群组成的最重要因素是婴儿饮食，要么是配方奶，要么是母乳。

√母乳喂养有助于诱导肠道微生物群成熟

饮食塑造了早期的微生物群，尤其是肠道中的微生物群。母乳中含有低聚糖，容易被乳酸菌和双歧杆菌(普遍存在于母乳喂养的婴儿肠道中)代谢，从而导致短链脂肪酸浓度上升。

这些短链脂肪酸进一步控制免疫系统过度表达免疫球蛋白G，并诱导新生儿肠道微生物群的成熟。

而在用配方奶粉喂养的婴儿中，常见的种类是肠球菌、肠杆菌、拟杆菌、梭菌和链球菌。

√母乳喂养下得婴儿免疫系统更完善

婴儿时期的微生物群定植似乎在整个儿童生长阶段的早期免疫发展中起着关键作用。因此，初始微生物群的组成是重要的，因为它可以防御可能由于免疫力低下而引起的多种疾病。

许多研究比较了母乳喂养和配方奶喂养的新生儿的肠道微生物群和粘膜免疫反应。观察到母乳喂养导致更稳定和更好的粘膜免疫反应。

相反，依赖配方奶粉的婴儿在以后的生活中发现免疫系统发育受损以及代谢不正常。在哺乳期间，影响母乳成分的生理和激素波动也可能影响微生物群的组成。

4

抗生素使用

抗生素会扰乱微生物群结构。它们不仅对消化道上下段微生物的系统发育组成有不同的影响，而且对去除抗生素后微生物群落的恢复也有不同的影响。

√抗生素会减少微生物多样性

抗生素的使用导致肠道微生物多样性的减少，耐药物种的增加，宿主的应激反应和噬菌体基因的表达。

使用抗生素是一把双刃剑:它消除了病理微生物和有用微生物，最终导致生态失调。研究表明，一些抗生素如克林霉素、克拉霉素、甲硝唑和环丙沙星对微生物群结构的影响是长期的。

下面列举了使用一些抗生素后的微生物变化：

克林霉素可以持续2年而不恢复拟杆菌的多样性；同样，使用克拉霉素对抗幽门螺杆菌导致放线菌数量减少，然而环丙沙星已被提出导致鲁米诺球菌数量减少。

万古霉素是治疗艰难梭菌感染的最佳药物，但它也会引起肠道微生物群的改变，导致艰难梭菌感染的复发性感染，并诱导致病性大肠杆菌菌株的生长。

此外，万古霉素还会导致拟杆菌(Bacteroidetes)、Fuminococcus、普拉梭菌(Faecalibacterium)等肠道微生物群的减少，以及变形菌门(Proteobacteria)种类的增加。

特定抗生素对肠道菌群的影响和恢复时间取决于个体的生理状况。此外，围产期给孕妇服用抗生素也会影响新生儿的微生物群，因为其中一些抗生素可以穿过胎盘。

√抗生素的作用取决于身体部位

此外，抗生素的作用取决于身体部位。例如，与肠道相比，在抗生素治疗后，喉咙和唾液在更短的时间内恢复了最初的共生多样性。

抗生素还会干扰微生物组和免疫系统的相互作用，导致免疫紊乱，并增强宿主对病原体的易感性。抗生素的广泛使用推动了病原微生物耐药性的进化，导致耐药基因的流行增加。

5

饮食

膳食成分除了影响微生物组的功能外，还能调节其组成。

√不同饮食成分下的微生物群组成不同

饮食对于确定微生物群的形态、结构和多样性至关重要。素食饮食与健康、多样的微生物群有关，其特征是能够代谢不溶性碳水化合物的物种占优势，即瘤胃球菌(Ruminococcus)、罗氏菌属（Roseburia）和真杆菌（Eubacterium）。

而非素食饮食与厚壁菌门比例下降和拟杆菌门比例增加有关。随着肉类的摄入，微生物群代谢氨基酸，以短链脂肪酸的形式产生能量源，但也会形成产生不利影响的化合物。

在一项研究中，测定了150名健康的杂食性、素食性和纯素食性志愿者粪便中存在的微生物群的组成结构以及代谢组。研究表明，富含蔬菜的食物增加了纤维降解细菌的丰度，并导致粪便短链脂肪酸的产生。

对地中海饮食依从性降低的志愿者拥有较高百分比的有害微生物代谢产物，如酚类和吲哚衍生物，以及三甲胺N-氧化物。

这些例子表明，饮食调节微生物群的组成和功能，从而影响个体的代谢状态。

6

微生物群的混合

不同身体部位的微生物组成是不同的，那么当微生物群的位置从身体的一个部位交换到另一个部位时，优势微生物物种的生态或流行如何受到影响，这是一个有趣的研究。可见，器官相关微生物群既具有动态性，又具有可塑性。

器官特异性微生物群可以跨界到与身体其他部位相关的其他生态位，在此过程中，微生物承受与身体各器官相关的pH、温度、毒素、免疫细胞等变化。

然而，在给定的生态位上，微生物群的结构组成基本上没有受到干扰。

微生物群在不同器官内混合的机制在很大程度上是未知的。

√器官间的微生物联系可能有利于宿主平衡

从空间和生长的角度来看，跨生态位的微生物对特定器官的优势微生物群体构成了挑战，但不同微生物物种之间的竞争是有利于宿主的微妙平衡。宿主细胞的器官特异性微环境有利于与该器官相关的微生物群的优势种群，并防止微生物群生态中的无意干扰。

04
微生物群对宿主生理的作用

宿主和微生物群之间存在着复杂的相互作用。宿主提供了微生物群生存和繁殖的环境，而微生物群则对宿主的生理状态和代谢产生着重要的影响。

由于微生物群与其宿主之间存在高水平的串扰，因此对微生物与宿主之间相互作用的研究仍然具有挑战性，尽管如此，以代谢物为中心的研究已经认识到对宿主健康重要的各种微生物靶点。

▼

调节食欲

微生物群对人体食欲的影响是非常复杂的，因为不同类型的微生物群会产生不同的代谢产物，一些研究表明，肠道微生物群可以通过产生短链脂肪酸等代谢产物来影响人体的食欲和能量代谢。

短链脂肪酸是肠道微生物群代谢产物的一种，主要包括丙酸、丁酸和乙酸等。

▷短链脂肪酸影响神经系统进而影响食欲

关于短链脂肪酸在调节能量摄入和食欲中的作用已经有了详细的研究。研究表明，这些化合物也可以影响外周和中枢神经系统的活动。

不过目前尚不清楚是单一的短链脂肪酸驱动，还是这些化合物的组合被利用。

目前关于可发酵纤维在食欲调节中的作用的研究有限，但增加每日纤维摄入量在16-35克/天范围内可以帮助改善这种调节。

虽然短链脂肪酸在食欲调节中的确切作用机制尚不清楚，但已有研究表明，人类体内短链脂肪酸的存在可以触发短期食欲调节。

例如，人类结肠丙酸盐通过PYY和GLP-1介导的机制诱导短期食欲调节。

▼

影响脂质代谢

短链脂肪酸对脂肪代谢的影响也是显著的。

▷调控脂质积累和瘦素分泌

研究表明丙酸盐可以防止脂肪和胆固醇生成，它可以通过抑制FARE 2信号的活性来阻止脂肪细胞中的脂质积累。

还有研究表明，乙酸盐可以刺激脂肪细胞中瘦素激素的分泌。这一关键信号调节食欲和能量平衡。其他研究表明，抑制脂肪分解可以减少游离脂肪酸从脂肪细胞向肝脏的转运。

在脂肪肝疾病中，已知来自脂肪细胞的脂肪积累贡献了肝脏中总脂肪酸的60%。直肠输注丙酸和乙酸显示血清脂肪酸水平降低40%。

因此，重要的是保持丙酸与乙酸的比例，以确保结肠乙酸对脂质储存的最佳贡献。

▼

参与骨骼发育

几项临床研究指出，肠道中细菌过度增殖与骨矿物质密度（BMD）降低之间存在关联。小肠细菌过度生长综合征患者的骨矿物质密度值低，骨软化，其中一些患者具有高水平的促炎细胞因子TNF-α和IL-1，以及破骨细胞活化增加。

肠道微生物组和骨骼之间的联系

doi.org/10.1016/j.jbspin.2018.02.008

近年来，一些横断面的临床研究以及系统评价和荟萃分析均发现肠道菌群改变与调节骨量、骨髓生成，骨骼发育、骨代谢、骨质疏松、骨骼炎症、骨折风险以及骨癌有关。

▼

调控免疫

微生物群对宿主免疫系统的影响非常重要，可以通过多种机制来影响宿主的免疫系统。

▷直接影响免疫细胞功能

微生物群中的某些成分可以直接影响宿主免疫细胞的功能，如调节巨噬细胞和树突状细胞的活性，从而影响宿主的免疫反应。

▷调节免疫细胞分化和增殖

微生物群中的一些成分可以影响免疫细胞的分化和增殖，如调节T细胞的分化和功能，从而影响宿主的免疫反应。

▷影响肠道黏膜屏障

微生物群可以通过影响肠道黏膜屏障的完整性和功能来影响免疫系统。肠道黏膜屏障是宿主体内与外部环境之间的主要屏障，它可以防止有害物质和微生物进入宿主体内。微生物群通过增强肠道黏膜屏障的功能来促进免疫系统的正常功能。

总之，微生物群对宿主免疫系统的影响是非常重要的，它们可以影响宿主的免疫反应、调节免疫细胞的分化和增殖、以及影响肠道黏膜屏障的完整性和功能。

肠道菌群及其代谢产物对人体还有其他影响，谷禾罗列在下表中：

Ayariga JA,et al.Arch Microbiol.2022

05
微生物群与疾病的关联

微生物群不仅影响宿主的生理功能，研究发现病理状况也与微生物群的组成、功能和生长动态密切相关。

如肥胖、高血压、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝以及胃肠道疾病、过敏、自闭症、神经退行性疾病甚至癌症等都被发现与微生物群生态失调相关。

Zaidi S,et al.Arch Microbiol.2023

▼

微生物群与高血压

研究表明肠道微生物群的存在可以影响血压调节。

在高血压大鼠中，观察到肠道中的微生物多样性和丰富度显著下降。这种情况已知是由血管收缩和血管阻力引起的。

在无菌小鼠中观察到血管紧张素II对血压的影响，表明肠道微生物群在调节血压方面发挥作用。尽管肠道微生物群调节血压的机制尚不完全清楚，但人们认为这种情况可能是导致高血压发展的一个因素。

动物中的特定肠道微生物代谢物，如短链脂肪酸，可能是导致高血压的一个因素。

来自HELIUS队列研究表明，克雷伯氏菌属和链球菌属与血压呈正相关。已显示，Lactobacillus coryniformis可以改善血管功能和胰岛素敏感性。

注：乳杆菌（Lactobacillus）治疗不仅可以改善心血管疾病，还可以改善实验性自身免疫性疾病。

▼

微生物群与癌症

一些研究表明，微生物群的失调可能与某些癌症的发生有关。

•结直肠癌

在与肠道微生物群相关的各种癌症中，对结直肠癌的研究最为广泛。

已经确定了肠道微生物群中的几种菌，这些细菌除了它们的致病性之外，还被假设对结肠直肠癌具有致癌作用，包括幽门螺杆菌、肝螺杆菌（Helicobacter hepaticus）、牛链球菌（Streptococcus bovis）、大肠杆菌、脆弱拟杆菌、败血梭菌（Clostridium septicum）、粪肠球菌、具核梭杆菌、厌氧消化球菌（Peptostreptococcus anaerobius）和牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis），所有这些细菌都显示出潜在的致癌作用。

•肺癌

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，迫切需要制定有效的肺癌治疗策略。研究表明，肠道和肺部微生物群之间通过淋巴和血液循环系统在双向轴上存在复杂的联系。

Martins D,et al.Pathobiology.2020

•乳腺癌

一项关于绝经后妇女的研究调查了乳腺癌与肠道代谢组学改变的相互关系。发现健康对照受试者和绝经后乳腺癌患者的肠道微生物组的组成和生物活性存在差异，其中绝经后乳腺癌患者的肠道宏基因组具有编码β-氧化、铁复合物转运系统和脂多糖生物合成的基因。

体外研究提供了支持肠道微生物群与乳腺癌转移进展之间联系的功能证据，其中微生物代谢物可以通过血液传播，影响乳腺癌细胞和免疫细胞的功能。

除此之外，分析唾液微生物组组成的变化有助于早期发现胰腺癌。另一种被称为产肠毒素脆弱拟杆菌的菌株与肠上皮细胞的致癌性有关。

▼

微生物群与肠道疾病

肠道微生物群的扰动可能导致炎症性肠病。同样，厚壁菌门相关细菌的不足和某些变形菌门数量的升高，可能导致粘膜免疫功能受损，这是引发慢性肠道炎症的主要原因，从而导致炎症性肠病的发生。

•肠易激综合征

肠易激综合征中厚壁菌门(Ruminococcus和Clostridium)数量增加，普拉梭菌和双歧杆菌种类数量减少。

•克罗恩病

此外，与克罗恩病患者或健康患者相比，回肠克罗恩病患者的普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）数量明显减少，而大肠杆菌（Escherichia coli）数量过多。

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微生物群与组织感染

已经证明某些微生物可以通过感染特定的组织而引起疾病。

•细菌性相关组织感染

最早被人们了解的传染病是那些由制造毒素的细菌引起的传染病。白喉、肉毒杆菌和破伤风毒素分别与白喉棒状杆菌（Corynebacterium diphtheria）、肉毒梭菌（Clostridium botulinum）和破伤风梭菌（Clostridium tetani）引起的局部感染相关。

•细菌性腹泻和败血症

大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌和霍乱弧菌产生的肠毒素可导致由这些微生物引起的腹泻病。

革兰氏阴性菌脂多糖的脂质A部分具有强大的生物活性，可引起革兰氏阴性细菌性败血症的许多临床表现，包括发热、肌肉蛋白水解、血管内凝血失控和休克。

大多数致病的病原体都经过类似的途径，如呼吸道、胃肠道和生殖器官，这些途径被认为是通过与身体直接接触传播的;然而，其中一些微生物也可以通过与环境的间接接触获得，例如通过血液或水。

注：外科手术中的一些植入物也有可能引发细菌感染。

外科植入物引起的相关细菌感染

Zaidi S,et al.Arch Microbiol.2023

微生物群与其他一些疾病：

过敏

最近的研究表明Faecalibacterium、Bifidobacterium或Akkermansia的减少，加上Rhodotorula或念珠菌数量的增加，可能通过影响T细胞分化而使新生儿易过敏。

哮喘

同样，已发现罗氏菌属（Rothia）、毛螺菌属（Lachnospira）、韦荣氏球菌属（Veillonella）或普拉梭菌（Faecalibacterium ）数量的减少会增加患哮喘的风险。

帕金森病

帕金森病最一致的发现是阿克曼菌（Akkermansia）的丰度增加。

其他组成特征包括双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）的丰度增加，丁酸生产菌（Roseburia）、（Faecalibacterium）和（Blautia）的丰度减少。

注意

微生物群评估有望在早期发现不同的疾病，如癌症、神经退行性疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病等。它采用非侵入性采样技术，同时降低了分析成本，从而使诊断过程变得可行。

06
微生物群与医学治疗

对人类生理学、基因组学更好理解使我们的重点转向了针对患者的个性化/精准诊断和治疗。

个性化医疗的标志之一是对易感亚人群的特定疾病风险进行评估，从而可以对人群进行分层，提供更准确和更具成本效益的治疗。

微生物群在人类疾病和健康中的作用致使新的生物疗法发展，可以解决特定的疾病机制。微生物和免疫系统之间的相互作用是复杂的，它们的治疗可以提高患者的生活质量。

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微生物对药物的反应

每个人对医疗药物的反应也有很大的差异，可能与体内微生物群不同有关。不同微生物组在药物吸收、代谢、功效和毒性方面起着关键作用，并具有重大的健康影响。

地高辛

例如，地高辛是一种心脏糖苷类药物，专门用于治疗充血性心力衰竭。在微生物组研究进展之前，人们注意到一些患者能够化学还原地高辛，从而导致其失活，抗生素的使用导致血浆地高辛浓度增加两倍。

研究人员推断肠道细菌能够调节地高辛的代谢。最近的报告表明地高辛可被Eggerthella lenta灭活，而抗生素的摄入可使这种作用最小化，从而导致其在血浆中的浓度大幅增加。

对乙酰氨基酚

同样，对乙酰氨基酚，一种存在于许多镇痛药物中的化合物，在个体的临床作用中表现出明显的差异。这种个性化的反应最近被解释为与微生物组功能的差异有关。

他汀类药物

另一个微生物组驱动的个体化药物案例是他汀类药物和化疗药物，它们也被发现由于共生菌的作用而受到显著影响。

另一方面，药物可以通过微生物群转化为衍生物，这些衍生物可能具有非靶标效应。用于生产这些营养物质的底物的变化会影响肠道的代谢组学特征。这可能会对宿主产生不同的影响。

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微生物疗法

根据上述数据，针对患者量身定制的微生物组操作似乎是多因素疾病更精确的微生物组特异性治疗的最佳替代方案。

如饮食干预、抗生素的应用、益生菌和益生元的使用以及粪便微生物群移植可用于调节微生物群以获得有利的反应。

微生物疗法的原理是通过调节宿主的微生物群，来促进身体健康和预防疾病。它可以包括多种形式，例如口服益生菌、粪菌移植、皮肤微生物移植等。

★ 肠道微生物群检测

要对人体的微生物群进行干预，首先要做的就是对体内的微生物群进行检测。肠道微生物群检测是一种通过分析肠道微生物群的组成和数量来评估患者的健康状况的方法。这种方法已经被证明对诊断肠道炎症、炎症性肠病等多项疾病有效。

口服益生菌改善健康

口服益生菌可以帮助恢复肠道菌群的平衡，从而改善肠道健康和免疫系统功能。

口服补充乳杆菌，可以提高耐受性，减轻儿童对牛奶的过敏，并通过过敏患者粪便中产生丁酸盐的细菌的活性恢复丁酸盐的最佳水平。

此外，酵母菌和乳酸菌可以将抗生素相关疾病的风险降低50%。益生菌持续治疗多种胃肠道和肠外疾病，如阴道感染、肠易激综合征、炎症性肠病和免疫增强。

食用合生元改善健康

此外，合生元是微生物群靶向治疗的另一种有效方法。包括在原始微生物群中引入新的微生物，补充足够的底物以促进新的所需微生物的生长。

例如，植物乳杆菌(益生菌)与低聚果糖(益生元)一起生长被发现可以减轻新生儿因败血症而死亡的数量。

麦角硫因是一种在蘑菇、豆类和谷物等食物中发现的著名抗氧化剂。研究证明麦角硫因被幽门螺杆菌利用来保护它免受宿主胃组织的侵害。

麦角硫因对人体有抗炎作用。更重要的是，麦角硫因的减少与心血管疾病、自身免疫性疾病和神经系统疾病的风险增加有关，这意味着肠道中的细菌会影响人类健康。

微生物移植改善健康

粪菌移植疗法的工作原理是通过引入健康的微生物群来替代患者肠道中的有害菌群，从而恢复肠道菌群的平衡。

这可以改善肠道健康和免疫系统功能，从而减少肠道炎症和其他与肠道微生物群失调相关的疾病的发生。

除了治疗肠道疾病外，粪菌移植疗法还可以用于治疗其他疾病，例如自身免疫性疾病、代谢性疾病和神经系统疾病等。皮肤微生物移植可以用于治疗某些皮肤疾病，例如顽固性湿疹和痤疮。

07
结语

微生物群在我们身体的许多部位中存在着，如肠道、皮肤、口腔和生殖道等。这些微生物群与我们的身体密切相连，对我们的健康和疾病起着重要作用。

了解人体微生物群的组成、功能和影响因素，对于我们更好地了解自身健康以及疾病的预防和治疗具有重要意义。

主要参考文献

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