海洋生物被膜玫瑰杆菌的厌氧硫氧化机制

Anaerobic thiosulfate oxidation by the Roseobacter group is prevalent in marine biofilms

Article，2022-04-11，Nature Communications，[IF 17.7]

DOI：10.1038/s41467-023-37759-4

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37759-4

第一作者：Wei Ding (丁维)

通讯作者：Weipeng Zhang (张伟鹏)、Yong-Xin Li (李泳新)

主要单位：

中国海洋大学海洋生命学院遗传育种教育部重点实验室 (College of Marine Life Sciences and MOE Key Laboratory of Marine Genetics and Breeding, Ocean University of China, Qingdao, China)

香港大学化学院与太古海洋科学研究所 (Department of Chemistry and The Swire Institute of Marine Science, The University of Hong Kong, Hong Kong, China)

中国海洋大学海洋生物多样性与进化研究所 (Institute of Evolution & Marine Biodiversity, Ocean University of China, Qingdao, China)

- 摘要 -

微生物的无机硫氧化过程对全球硫循环有重要影响。在这里，我们发现多个生物被膜玫瑰杆菌对海洋生物膜中的硫代硫酸盐氧化过程具有重要的作用。我们分离了54株海洋生物膜玫瑰杆菌并进行全基因组测序，发现这些细菌含有硫代硫酸盐氧化的sox基因簇和生物被膜形成相关的保守基因。全球海洋宏基因组和宏转录组分析表明，玫瑰杆菌大量存在于各种介质表面的生物被膜中，且海洋生物被膜中大部分活性sox基因属于玫瑰杆菌。此外，与以往发现的硫氧化细菌不一样的是，生物被膜玫瑰杆菌在好氧和厌氧条件下都可以生长并能够进行硫代硫酸盐的完全氧化（氧化产物为硫酸盐）。通过细菌转录组学和膜蛋白质组学分析，我们发现硫代硫酸盐主要诱导了sox基因的表达和细胞膜蛋白组成的改变，并促进了细菌生物被膜的形成和厌氧呼吸过程。我们认为玫瑰杆菌是海洋生物膜中主要的硫代硫酸盐氧化者，而厌氧硫代硫酸盐代谢过程是其首选的生活方式。

- 引言 -

微生物驱动的无机硫循环是重要的生物地球化学过程。硫代硫酸盐是硫元素代谢的主要中间产物，在海洋环境中的含量非常丰富。众所周知，硫氧化细菌包括来自不同群体的各种自养细菌，主要利用硫代硫酸作为电子供体，由硫氧化酶（SOX）多组分酶系进行硫氧化并偶联无机碳固定过程产生能量。硫代硫酸盐氧化的最终产物在不同的细菌之间也有所不同，某些营异养细菌将硫代硫酸盐不完全地氧化成四硫酸盐，而其他异养细菌将硫酸盐氧化成完全产物硫酸盐。SOX系统最早发现于岩藻类细菌Paracoccus pantotrophus，是典型的外周多酶系统和目前最有名的硫酸盐氧化介质。此外，环境条件也会影响硫酸盐氧化的主要产物类型。

生物被膜是海洋微生物的一个重要生活方式。以生物被膜形式存在的海洋微生物占据了其总量的40%。微生物可以在任何浸润的表面等附着并发育成生物被膜群落。一个海洋生物被膜群落可以由数千种不同的微生物组成，这些物种在群落中呈现出不均一的分布格局，并由此形成了生物被膜群落特殊的理化性质，例如氧气、pH、信号分子浓度的梯度分布。此前，我们发现海洋生物被膜群落中存在超过7300多种在海水微生物群中未被发现的细菌物种。海洋生物被膜参与了重要的生物地球化学过程。然而，由于复杂的物理群落结构和分类组成，海洋生物膜中的硫代硫酸盐氧化在很大程度上仍然是未知的，特别是不同细菌类群的贡献及其相关的代谢特征。比如，哪些细菌是海洋生物膜中硫代硫酸盐氧化的最大贡献者，以及它们是如何进行这一过程的？

玫瑰杆菌是指16S rRNA基因相似性大于89%的一类红杆菌科的细菌，它们在海洋环境中的分布十分广泛。迄今为止发现的玫瑰杆菌包括128属327种。在生理上，玫瑰杆菌通常以其代谢的多样性而闻名，主要涉及一氧化碳氧化、芳香化合物降解、次级代谢生产和含硫化合物的氧化。关于硫氧化，由于硫代硫酸盐可以被硝酸或氧气氧化，生物被膜中的氧气梯度可能会支撑新型硫代硫酸盐氧化细菌的生存。

在本项研究中，我们假设玫瑰杆菌是海洋生物被膜中硫代硫酸盐的重要氧化成员，并且有相对独特的硫氧化机制。为了验证这一假设，我们进行了大规模的细菌分离和筛选，采用多组学技术对从海洋生物被膜中分离的54株玫瑰杆菌的代谢特性、原位分布和活性进行了研究。进一步的生理生化实验、转录组和膜蛋白质组结果表明，生物被膜玫瑰杆菌氧化硫代硫酸盐具有显著的生态位特异性。

- 结果 -

1. 海洋生物被膜中分离的玫瑰杆菌类群新菌株

Novel Roseobacter strains isolated from marine biofilms

我们从沿海潮间带区域的天然岩石生物被膜中分离并培养菌株。通过对Sanger测序产生的16S rRNA基因序列进行初步分析后，我们鉴定出500余株非冗余菌株，包含54株玫瑰杆菌，并且获得了它们的完整基因组。基于GTDB-TK数据库的全基因组比对， 54株生物被膜玫瑰杆菌可分为9个属，包括Alliroseovarius、Jannaschia、Leisingera、Phaeobacter、Roseicyclus、Ruegeria、Sulfitobacter、Yoonia和1个潜在的新属（代表菌株编号M382）。这些菌株可进一步分为16个属，包括Alliroseovarius crossostreae、Leisingera caerulea、Leisingera aquamixtae、Phaeobacter inhibens、Sulfitobacter mediterraneus, Sulfitobacter pontiacus及10个其他新种。

为了研究生物被膜玫瑰杆菌与先前报道的玫瑰杆菌之间的进化关系，来自于NCBI的95个玫瑰杆菌类群细菌的完整基因组作为参考，对全基因组中31个保守单拷贝基因进行提取并建树。这些参考基因组包括了一些具有代表性且研究充分的玫瑰杆菌类群细菌成员，如Planktomarina temperate RCA23和R. pomeroyi DSS-3。树状图与分类学结果一致，表明我们的细菌分离和基因组测序结果已经确定了几个新的细菌谱系（图1）。例如，菌株M382形成了一个独立的分支，而M385和S2214与其他菌株相对较远。值得注意的是，在本研究之前，没有报道过的 Leisingera 属的完整基因组。

图1 玫瑰杆菌的持家基因进化树。

包括 54株生物被膜玫瑰杆菌和95株从NCBI下载的玫瑰杆菌。本研究中分离出的54株细菌在图中用黑点标记。黑点中的“S”表示存在sox基因簇。

2. 生物被膜玫瑰杆菌基因组中含多种质粒及保守sox基因簇

Diverse plasmids and conserved sox gene clusters in the genomes of biofilm Roseobacter strains

生物被膜玫瑰杆菌中普遍存在sox基因，表明这些细菌是全球海洋生物被膜中重要的硫代硫酸盐氧化者，这促使我们分析了它们在全球不同海洋区域和深度收集的生物被膜和浮游微生物群落宏基因组中的丰度。结果显示，54个生物被膜玫瑰杆菌广泛富集在生物被膜微生物群落中，并与采集的生物被膜位置、深度、介质类型和发育时间无关(图2)。其中54个生物被膜玫瑰杆菌在中国东海塑料表面形成的生物被膜中丰度占比1.88%（图2）。富集丰度最高的菌种为L. aquaemixtae M602, L. aquaemixtae S166, 和 Leisingera sp. M523; 这显示了这些生物被膜玫瑰杆菌在生物被膜和浮游群落之间明显不同的分布模式（图2）。Phaeobacter菌株仅存在于几种生物被膜中，而在所有浮游的微生物群落中几乎检测不到（图2）。54个生物被膜玫瑰杆菌在表面海洋生物被膜中的丰度总百分比为0.12-6.32%（平均1.00%）。而在表层海水样本中只有0.03-0.38%（平均0.08%）。同样，它们在热液喷口生物被膜中占0.07-3.38%（平均0.48%），而在热液喷口羽流样品中仅占0.05-0.08%（平均0.07%）。

为了计算玫瑰杆菌类群对海洋生物被膜中硫代硫酸盐氧化过程的贡献，我们分析了本研究中测序的六个岩石生物被膜宏基因组中sox基因的物种分类关系。soxX和soxA的ORF基因注释和物种分类分析显示，这些ORF基因中很大一部分与玫瑰杆菌有关，如Sulfitobacter、Ruegeria、Roseovarius、Octadecabacter、Phaeobacter和Roseibium。对两个无氧呼吸相关基因napA和nirK进行了物种分类学分析，结果发现虽然只有少数napA 基因属于玫瑰杆菌，但大量的nirK 基因属于玫瑰杆菌，包括Sulfitobacter、Phaeobacter、Roseovarius和Roseobacter。

图2 54株生物被膜玫瑰杆菌在生物被膜和浮游微生物群中的全球分布。

利用BBMap（最小比对一致性 = 0.80）将54株生物被膜玫瑰杆菌的339个基因组（152个生物被膜和微生物垫宏基因组，187个海水和热液喷口羽流宏基因组）与54株生物被膜玫瑰杆菌基因组进行比对，绘制其分布规律。

3. 54个生物被膜玫瑰杆菌sox基因的原位转录组学分析

In situ metatranscriptomic profiling of Roseobacter-affiliated sox genes

为了研究54个生物被膜玫瑰杆菌的原位活性，对本研究收集的6个沿海岩石海洋生物被膜进行了宏转录组测序并比较了其所有参与能量代谢的基因的转录水平(以Reads Per Kilobase Per Million mapped Reads或RPKM表示)。所有细菌的sox基因转录水平均位于前50%以内（图3）。在7个sox基因中，soxY比其他基因更活跃。这54个生物被膜玫瑰杆菌基因组分别从6个宏转录组中招募了3.19%、4.00%、3.79%、3.80%、3.85%和10.35%的reads，表明这些细菌在生物被膜群落中是活跃的。

为了进一步评估玫瑰杆菌对硫代硫酸盐氧化的贡献，从组装好的生物被膜宏转录组中提取soxA和soxX 基因序列并分析它们的物种分类关系。在属水平上，高达21.05%的soxA和高达20.00%的soxX基因与Sulfitobacter相关，这两个基因在其他玫瑰杆菌属(Roseobacter、Roseovarius和Roseibium)中也占了相对较高的百分比。这些结果表明，玫瑰杆菌是海洋生物被膜中硫代硫酸盐氧化的主要贡献者。此外，还对napA和nirK进行了物种分类分析。虽然前20个napA 基因中没有一个属于玫瑰杆菌属，但大量的nirK 基因属于玫瑰杆菌属，如Sulfitobacter，Roseovarius，Roseobacter和Phaeobacter，这表明亚硝酸盐可能被玫瑰杆菌用作生物被膜中的电子受体。

图3  岩石生物被膜宏转录组中sox基因的表达。

生物被膜于2020年9月(a)、2020年11月(b)、2021年1月(c)、2021年3月(d)、2021年5月(e)和2021年7月(f)收集。从组装的宏转录组中预测基因，并通过KEGG进行注释。7个sox基因在所有能量代谢KEGG基因中的排名分析是基于它们的Reads Per Kilobase Per Million mapped Reads (RPKM)值。

4. 厌氧硫代硫酸盐氧化的实验证据

Experimental evidence for anaerobic thiosulfate oxidation

通过透射电镜观察，本文所分离到的生物被膜玫瑰杆菌都呈棒状或椭圆形，细胞长度在0.5 ~ 3.0 μm之间。且几乎所有菌株都能在22-26℃下进行好氧和厌氧条件下进行生长，并且有几株菌株在这两种条件下生长时积累了相当的生物量。例如，P. inhibens M623在好氧培养时600 nm处的最大光密度达到1.28，在厌氧培养时达到1.20。 

在好氧和厌氧条件下，其中Rhodobacteraceae sp. M382的培养物中的硫酸盐浓度都随着细菌的生长而增加(图4a, b)。相反，M382突变株M382-ΔsoxX和M382-ΔsoxA培养物中的硫酸盐浓度略有下降(图4a, b)，证实了sox基因在硫代硫酸盐氧化和硫酸盐生成中的作用。硫酸盐浓度的轻微下降可能是由于海水中原来存在的硫酸盐的同化消耗。扫描电子显微镜(SEM)显示产物为硫酸钡 (图4c)，并观察了钡、硫和氧的主要光谱(图4d)。这些结果表明，生物被膜玫瑰杆菌在好氧和厌氧条件下都使用sox基因进行硫代硫酸盐氧化。且当浮游生长时，soxX或soxA基因的突变不会影响M382的生长(图4a, b)，这促使我们研究野生型M382、M382-ΔsoxX和M382-ΔsoxA在生物被膜状态下的生长情况。通过在生物被膜中添加10 mM硫代硫酸盐的人工海水培养基中，在好氧或厌氧条件下培养后，野生型菌株的细胞密度明显高于两个突变体，这表明硫代硫酸盐氧化可能会影响细菌在形成生物被膜时的生长，而不是浮游生长。

图4 Rhodobacteraceae sp. M382.化硫代硫酸盐的实验。

将野生型M382及其两个突变株在最小浓度为10 mM硫代硫酸盐的培养基中浮游培养，然后在600 nm处测量细胞的光密度（a）和培养基中三个时间点的硫酸盐浓度（b）。数值以平均值±s.d表示（n = 3个独立生物学重复）。c将氯化钡加入到用硫代硫酸盐生长的M382稀释培养基中所产生的颗粒(硫酸钡)的扫描电子显微图。d颗粒的元素光谱。

5. 转录组学和膜蛋白质组学验证厌氧硫代硫酸盐呼吸

Transcriptomics and membrane proteomics supporting anaerobic thiosulfate respiration

在培养基中添加或不添加硫代硫酸盐培养的M382生物被膜的基因转录谱表明，硫代硫酸盐显著上调68个KEGG基因，下调58个KEGG基因， 4607个KEGG基因保持不变。值得注意的是，硫代硫酸盐诱导了所有sox基因的转录(图5a)。例如，有超过14倍的soxC转录诱导(图5a)。此外，硫代硫酸盐还诱导了几个与厌氧呼吸相关的基因表达，包括铁氧化还原蛋白型蛋白编码基因napH、d -乳酸脱氢酶dld、细胞色素c生物发生基因ccdA和厌氧二甲亚砜还原酶dmsC (图5b)。此外，编码亚精胺/腐胺运输系统底物结合蛋白PorD的两个ORF，以及编码外膜蛋白OmpW的ORF(图5c)被硫代硫酸盐上调(据报道，外膜蛋白OmpW在生物膜形成中发挥作用。例如，PotD是一种亚精胺/腐胺结合的周质蛋白，它的过表达强烈地促进了Escherichia coli的生物膜形成，而Acinetobacter baumannii的突变菌株ΔompW显示出生物被膜形成减少。值得一提的是，硫代硫酸盐下调了sat基因和三个cys基因的转录，表明硫代硫酸盐对硫酸盐还原有抑制作用。

图5  M382生物被膜对硫代硫酸盐响应的转录组学和膜蛋白质组学分析。

与硫代硫酸盐氧化相关的基因或蛋白质(a转录组学；b膜蛋白质组学)，厌氧呼吸（c转录组学；c膜蛋白质组学）和生物膜形成（e转录组学；F膜蛋白质组学）。

由于M382生物被膜中许多硫代硫酸盐诱导的基因可能编码定位于细胞膜上的蛋白质(如上文提到的OmpW），因此我们利用蛋白质组学方法探索硫代硫酸盐培养引起的膜蛋白重排，最终结果与我们的预期一致。经硫代硫酸盐处理后，有304种蛋白的细胞膜丰度显著增加（Student’s t检验，p值 < 0.05），149种蛋白的细胞膜丰度下降。值得注意的是，7种SOX蛋白在加入硫代硫酸盐后，膜蛋白质组发生了2.40-64.93倍的变化（图5d），提示其在硫代硫酸盐氧化过程中发生了细胞膜定位。此外，与转录组学数据一致，硫代硫酸盐提高了细胞膜中参与厌氧呼吸的几种蛋白质的水平（图5e）。例如，乳酸脱氢酶是厌氧代谢途径中的一种重要酶，它催化乳酸可逆转化为丙酮酸，细胞色素c过氧化物酶(CCP)在缺氧的Escherichia coli中降解过氧化氢，而CCP的转录需要缺氧。此外，在硫代硫酸盐处理过的生物膜中，负责生物被膜形成的蛋白质显示出更高的丰度(图5f)。例如，在革兰氏阴性菌中，一般的分泌途径包括II型分泌系统和IV型菌群，它们在多种物种的生物被膜形成中都起着重要作用。基于参与厌氧呼吸和生物膜形成的蛋白质丰度的增加，我们推测硫代硫酸盐在生物膜状态下被用作能量来源。为了验证这一推测，我们测量了有或没有硫代硫酸盐的M382生物被膜中的质子动力势差（PMFs），结果表明添加硫代硫酸盐增加了PMF的产量。图6为硫代硫酸盐氧化促进厌氧呼吸和生物被膜形成的示意图模型。

图6  硫代硫酸盐氧化驱动的厌氧呼吸和生物被膜的形成示意图模型。

- 讨论 -

1. 海洋玫瑰杆菌的新的生态学角色

虽然该分支的大多数已知成员是可培养的，但由于玫瑰杆菌类群细菌的重要性及其栖息地和代谢活动的多样性，它们仍需要进一步深入研究。在本项研究中，我们对生物被膜玫瑰杆菌进行了全面的分离培养和生理实验，然后运用功能基因组学、全球宏基因组学和宏转录组学的结果从三个主要角度揭示了海洋生物被膜玫瑰杆菌的生态学作用。

首先，在玫瑰杆菌菌株中发现了新的生物被膜质粒。生物被膜是包括质粒在内的可移动元件介导水平基因转移的热点区域，但质粒在海洋玫瑰杆菌中的功能和多样性仍不清楚。我们发现生物被膜玫瑰杆菌含有多种编码糖生物合成基因的质粒，包括琥珀聚糖、荚膜多糖、粘附素和甘露糖，这些基因在生物膜形成过程中促进粘附。这些结果表明质粒携带生态位特异性基因的重要作用，并且生物被膜质粒比之前预期的更加多样化。此外，生物被膜玫瑰杆菌的质粒中存在硝酸盐呼吸基因，可能对硫代硫酸盐氧化呼吸很重要。

其次，不管是表层还是深层海域，海洋玫瑰杆菌的生态位分布是一致的。以往的研究认为，玫瑰杆菌的分布与黑海西北部的球石藻爆发有关，并且强烈依赖于产二甲基磺酰丙酸（DMSP）的浮游藻类。在这里，我们发现了生物被膜玫瑰杆菌细菌在生物被膜和海水之间呈现选择性分布，表明生物被膜的形成对玫瑰杆菌在全球海洋中的分布有重要贡献，且他们的丰度并不受季节影响，因此生物被膜玫瑰杆菌在海洋生物膜中的富集程度并不受水华条件的影响。相反，生物被膜玫瑰杆菌能够在好氧和厌氧条件下生长，对生物被膜生态位的偏好可能是由氧化还原力的分层驱动的。

第三，玫瑰杆菌可能是热液喷口环境中硫代硫酸盐的主要消费者之一。以往的研究发现热液喷口环境，比如加拉帕戈斯群岛喷口分离出的玫瑰杆菌表现出硫代硫酸盐氧化活性。许多玫瑰杆菌栖息在喷口区的生物被膜垫中，其中推测 Sulfitobacter菌株可以在利用还原硫化合物生长的同时进行二氧化碳的固定。因此，生物被膜玫瑰杆菌在热液喷口生态系统的硫循环中作用在之前的研究中很可能被忽视了。

2. 厌氧呼吸对海洋硫代硫酸盐氧化有重要作用

深海动物的共生细菌中广泛存在硫酸盐氧化。由于缺乏实验证据，这些共生细菌中硫代硫酸盐氧化的确切机制尚不清楚。由于氧气在许多深海环境中十分稀缺，在深海动物组织中的浓度可能远低于周围海水中的浓度，因而可以推测这些共生细菌氧化硫代硫酸盐的过程可能是厌氧的。同样地，由于胞外聚合物的积累阻止了氧气的渗透，生物被膜底部的微环境主要是厌氧的。本研究发现生物被膜中大部分表达的sox基因与玫瑰杆菌有关，并且参与厌氧呼吸的基因激活，也表明硫代硫酸盐氧化主要是厌氧的过程。因此，虽然没有量化海洋硫代硫酸盐氧化过程中共生细菌和生物被膜相关微生物的贡献，但可以得出结论的是海洋环境中很大一部分硫代硫酸盐可能是通过厌氧氧化的。

3. 硫代硫酸盐氧化和生物被膜形成

先前已有大量研究调查了海洋环境中生物被膜的形成过程，但促进生物被膜形成的能量来源却知之甚少。本研究中的蛋白质组学证据表明，硫代硫酸盐可以改变生物被膜玫瑰杆菌的细胞膜蛋白质组成，以促进生物被膜的形成和厌氧呼吸过程。突变sox基因后降低细菌生物被膜中的细胞密度，加入硫代硫酸盐则促进了质子动力势差PMF的产生，这表明硫代硫酸盐的氧化可能有助于能量的产生。此外，硫代硫酸盐氧化过程在其他环境中也被发现与几个重要的生理活动耦合。例如，在共生细菌中，硫代硫酸盐氧化被认为是碳固定的重要能量来源。因此，我们认为硫代硫酸盐可能为生物被膜的形成提供能量。

- 结论与展望 -

本研究揭示了:（1）玫瑰杆菌是海洋生物被膜中硫代硫酸盐氧化的主要贡献者；（2）海洋生物被膜中的硫代硫酸盐大部分是厌氧氧化的，对表面相关细菌具有重要意义。但是目前的研究仍存在局限性。例如，在这里我们关注的是海洋生物被膜中可培养的玫瑰杆菌，而没有使用宏基因组组装的基因组。这主要是由于海洋生物被膜中微生物的高度多样性，导致从生物膜宏基因组中重建高质量的基因组受到极大阻碍。总之，我们的研究结果揭示了生物被膜玫瑰杆菌的角色和功能特性，这些细菌可能对海洋生态系统中硫代硫酸盐氧化的起关键作用。考虑到自然硫循环的复杂性，以前被忽视的生物被膜细菌在海洋硫循环中的作用需要进一步澄清。

参考文献

Ding W, Wang S, Qin P, Fan S, Su X, Cai P, Lu J, Cui H, Wang M, Shu Y, Wang Y, Fu HH, Zhang YZ, Li YX, Zhang W. Anaerobic thiosulfate oxidation by the Roseobacter group is prevalent in marine biofilms. Nat Commun 14, 2033 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-37759-4

- 作者简介 -

第一作者

中国海洋大学

海洋生命学院教育部遗传育种重点实验室

丁维

副教授，硕士生导师

主要关注泛生物被膜群落的组装机制及功能特点，围绕虾贝共附生微生物和近海生物被膜展开，指示了以生物体和非生物体为介质的泛生物被膜群落的存在，研究这些群落之间的连贯性和功能共性从而交叉性的从生态学角度出发解决水产养殖的实际问题。以第一或通讯在Nature Communications、MLST、Applied and Environmental Microbiology、Microbial Ecology等期刊发表论文10余篇。

通讯作者

香港大学化学系

李泳新

助理教授，博士生导师

主要应用大数据应用大数据基因组挖掘发现新抗生素并研究其合成。整合生物信息学（深度学习和大数据分析）和合成生物学，将未开发的微生物遗传潜力转化为具有生物活性的天然产物，重点是新型抗生素的发现。以第一或通讯作者身份在Nature Chemical Biology、Nature Communications、Chemical Communications等期刊参与发表论文40余篇。

中国海洋大学

海洋生命学院、海洋生物多样性与进化研究所

张伟鹏

教授，博士生导师

山东微生物学会海洋微生物专业委员会委员、山东微生物学会科普工作委员会委员、The Innovation和iMeta青年编委。研究方向聚焦海洋生物被膜（Marine Biofilms）的物种和功能多样性，内容包括生物被膜群落组装机制、物质代谢特点、基因资源开发等。以第一或通讯作者身份在Nature Communications（3篇）、Microbiome（2篇）、Environmental Microbiology、Environmental Science & Technology、Molecular Ecology等期刊发表论文28篇，共参与发表SCI论文80余篇，被引用3000多次，H-index = 33。

更多阅读：

Nature Communications:海洋生物膜隐藏的微生物多样性和功能性潜能 

https://zhuanlan.zhihu.com/p/164979548

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