在人类社会中，社会压力尤其是创伤性社会经历会导致抑郁症、社交焦虑及创伤后应激障碍等多种精神疾病【1】。在抑郁症研究领域，有研究表明社会创伤会损害大脑负责奖赏的脑区功能，使社交活动变得不再有奖赏性，从而导致严重的社交回避行为【2,3】。
尽管对社会创伤及其对社会行为产生的影响已有较多的临床证据，但我们对社交回避所涉及的神经环路知之甚少。科学家利用啮齿类动物抑郁症模型，如慢性社交创伤模型 (chronic social defeat stress, CSDS， 由一只具有攻击性的体型较大的 CD1 小鼠攻击C57BL/6J 小鼠，对其造成社交创伤)，在分子，细胞，环路及动物行为等水平上更好地研究和理解控制情绪行为的神经环路机制【4,5】。CSDS 模型中的抑郁症表型小鼠表现为探索行为降低和对蔗糖等自然奖励的缺失（快感缺失），并伴有严重的社交回避行为。然而该抑郁症模型中的社交回避是否来源于社交奖赏受损是该领域一直悬而未解的问题之一。
2022年11月30日，纽约西奈山伊坎医学院Scott Russo课题组在Nature发表题为Social trauma engages lateral septum circuitry to occlude social reward的研究，证明了CSDS 抑郁症模型中的社交回避来源于社交奖赏功能受损，并在环路水平上揭示了社交压力阻断社交奖赏的神经机制。
为了研究 CSDS 如何影响社交互动和社交奖赏，研究者将野生型雄性和雌性小鼠经过十天的 CSDS 后进行社交互动测试。根据传统的社会互动测试 【6】 即被胁迫小鼠与攻击性小鼠社交互动比率 (SI ratio)，小鼠被分为恢复型 (resilient，RES, 依然与social target 互动) 或压力易感型 (susceptible, SUS，表现出强烈的社交回避)。随后在这些小鼠的笼子里引入4-6 周大的同性少年 C57BL/6J 小鼠进行社会交互 (resident intruder test, RI) 测试以观察他们在自由探索少年小鼠时的社交特征，最后在位置偏好箱中进行社交位置偏好测试（social conditioning place preference, sCPP），以评价其是否具有社交奖赏导致的社交位置偏好。
在 RI 测试期间，对照 (CTRL) 和 RES 小鼠对少年鼠表现出相似的社交行为，包括主动社交的总时间和频率。当少年鼠接近和嗅探它们时，这些CTRL) 和 RES的老鼠很少躲避。相反，SUS 小鼠表现出的主动社交要少得多，第一次嗅探活动的等待时间更长，并且在与没有任何威胁的少年鼠进行社交时表现出明显的社交回避（social avoidance）。
接下来研究者使用 sCPP 测试【7】 来评估社交偏好发现 CTRL 和 RES，小鼠形成了对少年鼠配对环境的社会偏好，然而SUS小鼠并未形成位置偏好，表明SUS 小鼠的社交奖赏处理可能存在缺陷。
为了研究调节 SUS 小鼠社交奖赏缺陷的神经环路机制，研究者使用组织透明化技术 iDISCO+（图1A）进行了不同组小鼠全脑神经元cFos (神经元活动marker) 表达分析，对比不同组的小鼠与幼年小鼠社交之后cFos 表达差异的大脑区域，研究者发现与 RES 小鼠相比，侧隔核 (lateral septum, LS) 是 SUS 雄性和雌性小鼠中最活跃的大脑区域之一（图1B）。
图1. A，iDISCO+ 透明化脑及成像，B，RES 与SUS 小鼠 cFos 表达差异的大脑区域，箭头所示为 LS。
于 LS 在整个大脑的主要奖赏中心之间存在密集的相互联系，因此通常认为 LS 是情绪，动机和空间信息处理的纽带。有趣的是，在 SUS 小鼠中，大多数表达 cFos 的神经元位于 LS 的侧腹侧部分。使用 Allen Brain Atlas 原位杂交 (ISH) 数据库，研究者们发现了几个在 LS 的侧腹侧部分特异性表达的基因，其中神经紧张素 (Neurotensin) 与 cFos 有约95%重合，这些表达neurotensin的细胞被命名为 NTLS （lateral septum neurotensin neurons）。
为了证实 NTLS 神经元在与幼年小鼠相互作用后确实在 SUS 小鼠中过度激活，研究者们使用电生理方法记录CSDS 之后各组小鼠中的 NTLS 神经元后发现，与 RES 小鼠相比，来自 SUS 小鼠的 NTLS 神经元表现出更高的兴奋性，以及更低的静息膜电位。
为了进一步研究在与少年鼠社交接触期间体内的 NTLS 神经元活动，Cre 依赖性腺相关病毒 (AAV)-DIO-GCaMP6s 被注射到 Nt-Cre 转基因小鼠的 LS 中以标记 NTLS 神经元。然后，在与少年小鼠 RI 期间通过纤维记录法测量 CTRL、RES 和 SUS 小鼠的神经活动，发现 CTRL 和 RES 小鼠中的 NTLS 神经元活性没有增加，而 SUS 小鼠的NTLS 神经元则在社交过程中表现出显著的高发放。
为了评估 NTLS 神经元是否可以调节 CSDS 后的社交行为，研究者利用 DREADDs （Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs）抑制或激活 NTLS 神经元， 发现 NTLS 神经元可双向调节社交行为及社交奖赏，即抑制NTLS 神经元会导致增加社交探索的时间，社交回避行为和社交奖赏也得到明显改善。
NTLS 神经元多为 长距离 GABA 能投射神经元，并具有广泛的输入-输出投射。在这些LS 所投射的区域中，研究者挑选了三个下游核团进行进一步研究，其中 NAc （nucleus accumbens）参与社会奖赏和压力应激，PAG （periaqueductal gray）参与防御行为如逃跑和战斗。AHN （anterior hypothalamus）在防御行为和养育行为中发挥关键作用，但它在社交奖赏中的作用仍然未知。利用光遗传技术，研究者们发现，NTLS→AHN 或 NTLS→NAc 回路的激活减少了主动社交时间，而不影响社交回避行为。然而，激活 NTLS→PAG 回路对社交时间或社会回避都没有影响。
综上所述，在 CSDS 之后，抑郁症易感小鼠会避免与非攻击性的同性少年 C57BL/6J 小鼠进行社交互动且显示出社交奖赏缺失。使用全脑 Fos 分析、体内钙成像和全细胞记录，研究者们确定了一群应激/威胁反应性侧隔神经紧张素 (NTLS) 神经元，这些神经元仅在抑郁症表型的 SUS 小鼠中被少年鼠社交互动高度激活。NTLS 神经元及其下游连接的光遗传学或化学遗传学操作可调节社交互动和社交奖赏。总之，这些数据表明，原本具有奖赏性的社会目标可能被 SUS 小鼠视为社交威胁，过度活跃的 NTLS 神经元阻碍了社交奖赏的形成。
这些发现为理解创伤后社会奖赏处理的神经机制提供了重要基础。西奈山团队正计划对人类进行研究，以测试侧隔核环路在调节创伤受害者的社会威胁感知和奖赏敏感性方面的相关性。
该研究工作由纽约西奈山伊坎医学院Scott Russo课题组完成。伊坎医学院讲师李龙博士为该研究论文的第一作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05484-5
参考文献：
1. Feder, A., Nestler, E. J. & Charney, D. S. Psychobiology and molecular genetics of resilience. Nat. Rev. Neurosci. 10, 446–457 (2009).
2. Rappaport, B. I. et al. Peer victimization and dysfunctional reward processing: ERP and behavioral responses to social and monetary rewards. Front. Behav. Neurosci. 13, 120 (2019).
3. Ethridge, P., Sandre, A., Dirks, M. A. & Weinberg, A. Past-year relational victimization is associated with a blunted neural response to rewards in emerging adults. Soc. Cogn. Affect. Neurosci. 13, 1259–1267 (2018).
4. Berton, O. et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science 311, 864–868 (2006).
5. Krishnan, V. et al. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell 131, 391–404 (2007).
6. Golden, S. A., Covington, H. E. III, Berton, O. & Russo, S. J. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nat. Protoc. 6, 1183–1191 (2011).
7. Zernig, G., Kummer, K. K. & Prast, J. M. Dyadic social interaction as an alternative reward to cocaine. Front. Psychiatry 4, 100 (2013).
来源：BioArt
