谷禾健康

肠道微生物群之间编织了一个复杂的相互作用网络，影响人体的营养吸收和代谢，免疫功能等，对我们的健康状态有很大的影响。

我们知道，肠道微生物群具有多样性，平衡性，稳定性等特征，但同时也具有异质性，也就是说不同个体之间存在差异。不同人群对食物，膳食补充剂的健康需求不同。

特定的营养素、食物、整体饮食结构等诸多因素都会影响特定的肠道菌群，从而影响整体健康。

随着当前研究技术的不断进步，我们对肠道菌群和健康之间的关系认知不再停留在初级关联阶段，而是逐步走向精细化调节层面。

怎样通过这些看起来日常的饮食，益生菌补充剂等方式，去操纵肠道菌群以达到获得健康的目的，是一个值得深入探讨的话题。

本文，我们从肠道菌群的角度来了解一下，饮食模式、发酵食品、益生菌、益生元和其他相关化合物对我们健康的影响。

本文主要从五个方面讲述

●发酵食品对肠道菌群和健康的影响

●不同饮食模式与菌群及健康

●益生菌调节肠道微生物群和人体健康

●益生元化合物对肠道菌群的影响

●后生元和精神生物制剂与健康

Nma B,et al.Elsevier Inc.2022

01
发酵食品对菌群与健康的影响

发酵食品被定义为“通过理想的微生物生长和食物成分的酶促转化制成的食品”。

许多发酵食品已被证明通过不同的方式对人体具有促进健康的作用，包括生物活性分子的合成、肠道微生物群的调节以及与免疫系统的相互作用。

✦发酵食品产生多种代谢物，促进有益作用

在食品发酵过程中，微生物进行酶促转化，提供多种具有不同生理活性的代谢产物(多肽、低聚糖、游离氨基酸、改性多酚、有机酸等)。

这些转化发生在食物摄入之前，发酵食品也是微生物进入我们肠道的绝佳载体，与我们的微生物群的其他成员一起，可以转化和代谢我们肠道中的食物成分，产生具有不同功能的微生物代谢物(短链脂肪酸、维生素、细菌素等)。

据报道，某些发酵食品或其成分能够以某种方式促进有益的效果，而这些效果有时与我们微生物群的变化有关。在本节中，我们将讨论发酵食品对微生物群的影响及其可能的有益作用。

乳类发酵食品

发酵乳制品对健康的影响已经被深入研究了一个多世纪，但直到最近，随着新的组学技术和大规模测序方法的使用，我们才能够详细了解食用发酵乳制品对微生物群的影响。

1 酸奶

•酸奶有助于改善乳糖消化不良

酸奶是研究最多的发酵乳制品之一。它是通过两种乳酸菌（德氏乳杆菌保加利亚亚种和嗜热链球菌）在牛奶中的联合活性获得的。欧洲食品安全局已经认识到酸奶发酵剂的有益作用，认为活酸奶培养物可以改善乳糖消化不良患者的乳糖消化。

•饮用酸奶增加了嗜热链球菌，减少了拟杆菌丰度

一些动物模型的临床前研究表明，长期摄入酸奶改变了小鼠菌群中拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)之间的比例，并增加了链球菌科（Streptococcaceae）成员的数量，这可能是由于摄入了酸奶中存在的嗜热链球菌(S. thermophilus)。

此外，一些在人体中进行的干预试验表明，饮用酸奶会增加人体微生物群中的一些细菌数量：其中，乳酸菌的丰度较高，而拟杆菌（Bacteroides）的种类则相应减少。

2 奶酪

奶酪，也是一种发酵的牛奶制品，其性质与酸奶有相似之处，都是通过发酵过程来制作的，也都含有可以保健的乳酸菌，但是奶酪的浓度比酸奶更高，近似固体食物，营养价值也因此更加丰富。

•食用奶酪可以增加产丁酸盐细菌丰度，可能缓解特应性皮炎

研究了奶酪和乳制品引发肠道微生物群变化并促进相关健康影响的能力。最近进行了一项健康食品选择与肠道微生物群组成之间的广泛关联研究，表明α多样性与低脂奶酪之间存在强烈的正关联。

临床前研究报告称，给小鼠服用奶油奶酪后，产生丁酸盐的细菌水平增加，T细胞(Treg)介导的免疫反应和IgE水平降低，表明对缓解特应性皮炎有潜在的有益作用。

•奶酪中的发酵菌可以存在人体一段时间

在人类中，两项干预试验评估了食用卡门贝尔奶酪对不同肠道菌群成员的影响，结果表明，食用奶酪后粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的丰度显著增加，并且卡门贝尔奶酪中存在的微生物，如乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）、肠膜明串珠菌（Leuconostoc mesenteroides）和白地土菌（Geotricum candidum），在食用奶酪期间出现在个体的粪便中。在停止干预15天后，粪便样本中存在肠膜明串珠菌。

3 开菲尔

开菲尔是一种由微生物混合物发酵的产品，通常包括几种乳酸菌和酵母，其发酵和生产过程根据其生产的地理区域和传统的细化过程而显著变化。

因此，很难对开菲尔的效果得出一般性的结论，更谨慎的做法是根据所研究的开菲尔的类型来具体说明这些效果。

•改善机体代谢，抗肥胖

有证据表明，食用开菲尔可能有有益的代谢作用。开非尔能够调节啮齿动物体内的微生物群组成。向肥胖的人类微生物群相关大鼠喂食西藏开菲尔牛奶表明，微生物群变化与胆汁酸和氨基酸代谢有关。

此外，连续四周每天给小鼠服用克非尔显示了对厚壁菌门/拟杆菌门比率的影响，以及对性能和身体疲劳的改善。

另一项研究通过建立社区特征和几种生物标志物之间的相关性，证明了开菲尔在小鼠体内的抗肥胖作用，这表明食用开菲尔诱导的微生物群和真菌群调节可能与预防肥胖和脂肪酸代谢有关。

•改善炎症性肠病、代谢综合征

一项针对炎症性肠病患者的随机对照试验表明，定期食用开非尔可以改善生活质量，减少腹胀。

此外，一项平行组随机对照干预试验显示，代谢综合征患者接受开菲尔12周后，在开菲尔组中放线菌的相对丰度增加，对代谢综合征标志物有一些有利的影响。

•还可能影响宿主行为和免疫状态

对小鼠施用开非尔还被证明可以增加短乳杆菌（Lactobacillus brevis）的流行率和微生物群产生γ-氨基丁酸的能力，影响宿主行为和免疫状态。

这些临床前证据表明，开非尔对宿主的微生物群和代谢有影响，包括肥胖、糖尿病、肝脏和心血管疾病、免疫和神经系统变化。

植物发酵食品

除了发酵乳制品外，关于其他动物性发酵食品调节微生物群的信息较少。然而，有证据表明植物发酵食品对肠道微生物群的影响，以及其与健康影响的潜在关系。

在这方面，酸菜、泡菜、红茶菌和其他发酵的植物性食物已经被研究过，并显示出对肠道微生物群的不同影响，尽管需要更多的证据来建立它们对人类健康的明确联系。

1 酸面包

•低蛋白饮食相关细菌减少、影响升糖反应

酸面包是一种发酵食品，也显示出了显著的效果。采用元蛋白质基因组学方法分析了酸面包对大鼠微生物组的影响，结果显示低蛋白质饮食相关的细菌类群减少。

在另一项研究中，食用手工酸面包引起的升糖反应与食用工业白面包不同。这些反应是个体特异性的和微生物相关的。

每个人的血糖反应可以根据干预研究前确定的微生物组谱进行预测。

2 发酵豆制品

•促进脂肪酸分解代谢

关于发酵豆制品，一些临床研究显示了微生物群调节活性和各种生理效应。在啮齿动物中研究了大豆发酵产品对代谢过程的影响，表明发酵大豆能够促进小鼠脂肪酸分解代谢和主要细菌门的变化。

•影响其他代谢物水平

鼠李糖乳杆菌发酵的豆浆通过增加一些细菌类群，如拟杆菌（Bacteroides），对小鼠微生物群有影响，这是一种通过尿液排泄的异黄酮代谢物的来源。

此外，用解淀粉芽孢杆菌（Bacillus amyloliquefaciens）发酵的大豆降低了2型糖尿病大鼠模型中的高血糖，引起疣微菌(Verrucomicrobiales)种群的增加和肠杆菌（Enterobacteriales）的减少，以及其他微生物群的变化。

•改善认知功能

值得注意的是，在小鼠中摄入植物乳杆菌发酵的大豆后，观察到对认知功能的积极影响，以及乳酸菌和双歧杆菌种群的增加。

含有植物乳杆菌（L.plantarum C29）的发酵产品在一组轻度认知障碍患者中进行的为期12周的人类临床试验中显示出认知能力的改善。

•可能改善皮肤状况

最后，摄入含有干酪乳酸菌代田株(Lactobacillus casei Shirota)的发酵豆乳对健康绝经前日本女性的皮肤状况有显著影响，乳酸菌和双歧杆菌的数量有增加的趋势，而肠杆菌科和紫单胞菌科(Porphyromonadaceae) 的数量则有下降的趋势。

02
不同饮食模式对肠道菌群及健康的影响

由于各种食物已经证明了调节特定细菌和肠道微生物群整体结构的能力，因此短期和长期的饮食模式可以影响肠道微生物组的构成和良好功能。

★ 饮食对肠道菌群的多样性至关重要

我们肠道菌群的多样性可能反映了我们饮食的多样性，因此，饮食可能是我们控制和平衡肠道菌群组成和代谢的最强大的武器。

以下部分旨在概述过去几年来产生的关于不同饮食和饮食习惯对调节肠道菌群的潜力的一些现有知识。

西式饮食、地中海饮食和素食这几种可能是世界上最常见的人类饮食模式，每一种都与一些特定的健康/疾病状况有关。

✦不同饮食模式的差异主要是碳水化合物和纤维的含量

宏量和微量营养素方面的显著差异决定了这些饮食模式，其中复合碳水化合物和纤维的含量可能是最显著的之一。

事实上，复杂的碳水化合物和纤维可能是产生最确凿证据的食物成分，它们是肠道菌群的有益调节器，在碳水化合物消耗仅24小时后就会发生快速转变。

西式饮食

西式饮食，是一种以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的一种现代饮食方式，不能否认的是这种饮食好吃还容易上瘾。

✦西式饮食导致易患许多代谢疾病

这种饮食模式在人类历史上是最近才出现的，通常与城市生活方式有关，通常与炎症和代谢疾病有关，包括2型糖尿病和肥胖等。

✦西式饮食下的肠道微生物显著改变

此外，在将祖先生活方式和农业人口的饮食与西方化生活方式的饮食进行比较时，观察到肠道微生物群的组成发生了显著变化，总体特征是纤维降解细菌的减少和蛋白质代谢细菌的增加。

变形菌、拟杆菌等蛋白质代谢菌较丰富

最近的研究已经指出，与这些生活方式相关的一些疾病生物标志物可能是通过西方饮食对肠道微生物群的干扰作用介导的，其特点是多样性低。

蛋白质和胆汁代谢细菌占主导地位，包括产生三甲胺n-氧化物(TMAO)的物种，变形菌和拟杆菌通常更为丰富。

事实上，在动物模型中，西方化饮食的引入会迅速转化为微生物群的变化，并增加感染和代谢疾病的风险，在向新动物移植不良微生物群后，这些表型可以重现。

这表明，饮食模式影响人类健康的一些机制是通过调节肠道微生物群来实现的，并表明通过饮食调节肠道微生物群可能会降低一些疾病风险。

地中海饮食

地中海饮食的特点是大量摄入新鲜水果、蔬菜、豆类和全谷物，同时摄入少量动物蛋白、加工食品和饱和脂肪。

✦地中海饮食改善代谢、降低慢性病患病率

长期以来，这种饮食习惯与改善代谢和心血管健康、健康老龄化、降低死亡率和慢性疾病患病率有关。

纤维降解细菌丰度增加、短链脂肪酸增加

其中一些影响与肠道菌群特征及其相关代谢组和免疫调节的特定变化有关。就地中海饮食对肠道菌群的具体影响而言，它通常与纤维降解物种的高度多样性和代表性有关，如普雷沃氏菌（Prevotella）和毛螺菌属(Lachnospira)。

其代谢导致短链脂肪酸的产生;以及一些瘤胃球菌的减少。事实上，严格坚持地中海饮食的人的短链脂肪酸水平似乎更高。

值得注意的是，与地中海饮食相关的有益肠道菌群调节并不完全与其长期食用有关，因为饮食习惯向这种模式转变，即使是相对较短的时间，通常也会改善微生物和健康生物标志物，这在各种炎症、代谢和认知障碍的动物模型以及人类临床试验中都得到了证明。

例如，对一组超重和肥胖的参与者进行了8周的地中海饮食干预，即使在保持能量摄入的情况下，也导致微生物群多样性显著增加，纤维降解细菌的表现包括普拉梭菌、一些拟杆菌属和一些罗氏菌属、颤螺菌属和毛螺菌，这些细菌负责短链脂肪酸的产生，包括丁酸盐生产者。其中一些还被认为具有抗炎特性。

✦有效改善炎症

此外，在饮食干预后，潜在的促炎细菌(如Ruminococcus gnavus)减少，胆固醇水平、炎症标志物和胰岛素抵抗全面改善。

地中海饮食对肠道菌群结构的好处也在其他健康受试者的队列中被揭示出来。在欧洲各国的老年人群中进行了一项大型饮食干预试验，表明在12个月的时间内坚持地中海饮食模式有利于调节微生物群中的关键物种，导致与较低虚弱和改善认知功能标志正相关的类群的丰富，并与炎症负相关，包括以下几种菌属：

普拉梭菌（Faecalibacterium）；

罗氏菌属(Roseburia)；

优杆菌属（Eubacterium)；

多型拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）；

普雷沃氏菌（Prevotella）。

素食

素食是一种不食肉等动物产品的饮食方式，有时也戒食奶制品和蜂蜜。在另一个极端，许多研究评估了长期素食和杂食饮食对微生物群、代谢组和疾病风险的影响。

✦素食对健康促进的具体作用暂不明确

长期以来，素食饮食一直被认为具有促进健康的作用，但与杂食性饮食相比，素食饮食也可以培养不同的肠道微生物群结构，总体上增加了多样性和丰富性;拟杆菌（Bacteroidetes）经常以较高的相对频率出现。

然而，报告了一些相互矛盾的结果，一些控制良好的喂养研究发现，生活在同一地理区域的杂食性和素食者之间的肠道微生物群只有适度的差异。不过两组在代谢组中都表现出很大的差异，这可能部分归因于微生物群产生的代谢物。

低FODMAP饮食

还有一种与潜在微生物群调节能力相关的饮食模式是低FODMAP饮食。

什么是FODMAP？

FODMAP是一组人体吸收较差的短链碳水化合物，包括果糖、果聚糖、乳糖、多元醇及半乳糖寡糖等。

其特点是可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇的含量降低，虽然其中一些成分可能作为益生元对健康受试者的肠道菌群进行有益的调节，但它们也可能引发肠易激综合征(IBS)和其他肠道疾病患者的不良反应。

✦缓解肠易激综合征

低FODMAP饮食长期以来可以证明缓解了肠易激综合征患者的症状，但其有益效果似乎强烈依赖于患者的基础微生物群特征。

✦影响健康促进有关细菌的丰度

在微生物区系水平上，FODMAP消耗的减少通常会导致一些与健康促进有关细菌的肠道减少，如：

普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）↓↓↓

双歧杆菌（Bifidobacterium）↓↓↓

嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）↓↓↓

巨球型菌属（Megasphaera）↓↓↓

片球菌属（Pediococcus）↓↓↓

放线菌（Actinobacteria）↓↓↓

以及产生丁酸盐的细菌减少

同时伴随着其他气体消耗细菌的增加，如雌马酚产生者Adlercreutzia，甚至是Ruminococcus torques。细菌通常在肠易激综合征患者中检测到高丰度。

因此，低FODMAP饮食可以导致症状的改善，尽管所涉及的机制尚不清楚，但是同时，也可以诱导更明显的肠道菌群失调。

有趣的是，低FODMAP饲粮降低了结肠pH值和细菌总数，而短链脂肪酸浓度不受影响，这进一步支持了低FODMAP饮食下肠道菌群代谢中存在重要的重组。

注意

虽然人们普遍认为地中海和素食饮食可以改善肠道微生物群的多样性和纤维降解细菌的表现，但在不同的研究中，一些具体的类群有所不同，这阻碍了在饮食模式、微生物群变化和健康反映之间建立具体的因果关系。

这可以归因于不同食物组合的可变影响，以及对饮食干预的反应可能高度依赖于基础肠道微生物群组成，以及其他个体遗传和环境特征、宿主遗传、季节、地理和文化差异。

在考虑将饮食干预作为精确调节肠道微生物群的手段时，另一个需要考虑的关键方面不仅是宏观和微量营养素的具体组成，还包括摄入次数、饮食行为和饮食干预的持续时间。

一般来说，虽然相对短期的饮食干预足以对肠道菌群产生可测量的影响，但在恢复习惯性饮食后，这些变化会迅速恢复，甚至，根据基础菌群配置，可能需要更大的干预才能产生明显的效果;建议永久性的饮食适应，以确保提供持续的基质来源，为有益的肠道种群提供燃料及其相关的长期益处。

因此，虽然在该领域已经取得了重大进展，但为了建立旨在通过调节肠道微生物群来改善人类健康的个性化饮食策略，有必要进行进一步的研究。

03
益生菌调节肠道微生物群和健康

益生菌被定义为“当施用足量时，对宿主的健康有益的活微生物”。

益生菌已被认为在不同水平上发挥其有益功能，包括:

•营养物质的代谢，以促进消化，产生维生素或具有全身作用的分子；

•神经系统信号的改变；

•免疫调节的诱导；

•对生理应激的保护；

•直接和间接的病原体拮抗；

•改善肠道上皮的屏障功能；

•调节微生物

益生菌可以在不同程度上对宿主产生有益作用

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这些功能可以是接触依赖的或由表面分子介导的，如脂磷酸和梭酸依赖菌毛，或由分泌分子介导的，如短链脂肪酸和细菌素。

总的来说，突出了免疫调节和病原体拮抗活性，它们对于维持肠道微生物组中细菌群落与宿主之间的平衡至关重要。

益生菌

一些研究，不仅在体外和动物模型中，而且在人类志愿者中，分析了益生菌对与人类疾病相关的特定细菌病原体或群体的抑制作用，如产气荚膜梭菌 (Clostridium perfringens)、肠炎沙门氏菌（Salmonella enteritidis）和大肠杆菌（Escherichia coli）;以及其对生理或炎症标志物和免疫特征的影响。

益生菌也被认为能够调节整体肠道微生物群。事实上，有人提出所需的益生菌效果与肠道中的微生态变化有关。

✦益生菌治疗改变了肠道微生物组成

对动物模型的不同研究表明，用不同菌株的乳酸菌和双歧杆菌以及其他微生物(如布拉氏酵母菌)进行治疗，明显影响小鼠肠道的微生物群组成，促进微生物群落的结构和功能的变化。

注：这些研究大多使用细菌计数或qPCR分析来研究肠道微生物群分布的变化，只获得了生态系统的一小部分图像。在这方面，随着下一代测序技术和生物信息学工具的发展，我们可以对肠道微生物组进行更深入的研究，不仅可以从结构和组成层面，还可以从功能层面深入研究益生菌对微生物群落的影响。

缓解肥胖相关的肠道微生物失调

在动物模型上报道了鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌和粪肠球菌对饮食诱导的肥胖小鼠肠道微生物群的调节作用，缓解了饮食诱导的肥胖和相关的肠道微生物群失调。

此外一些益生菌，如茯砖茶中的冠突散囊菌(Eurotium cristatum)，也显示出调节肠道真菌和细菌群落的能力，表现出与健康动物中观察到的情况更接近的特征，并减轻饮食引起的肥胖症状。

下面是益生菌调节肠道菌群的一些证据：

调节抑郁症的肠道生态失调

肠道生态失调

在抑郁症小鼠模型中，使用含有L.plantarum LP3、L.rhamnosus LR5、Bifidobacterium lactis BL3、Bifidobacterium breve BR3和Pediococcus pentosaceus PP1的益生菌配方进行干预，可对微生物组产生调节作用，使其与健康动物中观察到的情况相似，从而减少与疾病相关的肠道生态失调。

结肠炎生态失调得到改善

同样，在诱导结肠炎小鼠模型中，摄入布拉迪酵母菌（Saccharomyces boulardii）或两株发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum ）已显示出能够调节肠道微生物组，增加生物多样性，并显著改善结肠炎动物的肠道生态失调特征。

结直肠癌的致病菌得到抑制，有益细菌增加

另外，在结直肠癌小鼠模型中，丁酸梭菌（Clostridium butyricum）的干预减弱了致病菌的增加，促进了有益菌的生长，并改变了次生胆盐和短链脂肪酸等微生物源性代谢产物。

在小鼠哮喘模型、抗生素诱导的生态失调小鼠和健康动物中也报道了这些调节作用，显示生物多样性和有益细菌丰度的增加。

益生菌对微生物群的调节在人类中并不明显，因为有的研究显示了相互矛盾的结果。可能还需一系列深入研究来了解益生菌对人体肠道微生物群的具体影响。

下面是存在争议的一些数据：

在最近的一项工作中，研究表明，以嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）、乳酸乳杆菌（B. lactis）、长双歧杆菌（B. longum）、双歧双歧杆菌（B. bifidum）、和半乳糖低聚糖混合物组成的共生生物作为益生元进行干预，显示出在一组肥胖患者中调节肠道微生物群落的能力，观察到不同健康相关菌群(如双歧杆菌、毛螺菌和乳杆菌)的比例有所增加;以及与肥胖正相关的慢性炎症相关群体的减少，如瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)，普雷沃氏菌（Prevotella）和巨球型菌属（Megasphaera） 。

然而，先前对肥胖患者的研究显示了相互矛盾的结果，因此其中一些研究报告称，在益生菌干预后，肠道微生物群落没有变化，质疑这种对肠道微生物组的调节作用的存在。

与此同时，对影响全球数百万人的炎症性肠病患者的研究也显示出有争议的结果。尽管在动物模型中已经报道了对肠道微生物群落的调节作用，但在一组溃疡性结肠炎患者中，用含有短双歧杆菌(B. breve)的某品牌益生菌治疗，在研究过程中，两个治疗组之间没有显著差异。

另一方面，摄入含有L.acidophilus La-5和B. animalis亚种的益生菌酸奶。促进了一组炎症性肠病患者中乳酸菌、双歧杆菌和拟杆菌水平的增加，尽管这项工作没有从宏基因组的角度分析微生物组。

益生菌与特定细菌属

✦特定菌属水平增加，整体菌群组成变化不大

一些研究报道，益生菌不影响整体菌群组成，但可以改变特定属的比例。

例如，在高危特应性疾病婴儿中，在产前最后阶段和出生后第一年摄入益生菌混合物促进了双歧杆菌和乳酸杆菌水平的增加，但在肠道微生物组中没有检测到显著变化。

同样，在一组有功能性便秘症状的个体中，混合使用益生菌的干预促进了瘤胃球菌（Ruminococcus）水平的增加和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae) 成员的减少，但α多样性指数和整体微生物组组成显示出与安慰剂组检测到的水平相似。

在一组HIV感染个体中，在使用鼠李糖酵母菌GG干预8周后，也描述了相同的趋势。

✦增加与健康相关共生细菌，减少病原体相关细菌

其他研究表明，益生菌可以引起肠道微生物种群的变化，增加与健康相关的共生细菌的水平，减少与病原体相关的群体，甚至恢复被改变的微生物群落的平衡。

在这方面，干酪乳杆菌（Lactobacillus casei Lcr35）在一组患有急性腹泻的儿童中，促进了拟杆菌、粪杆菌和瘤胃球菌属的增加，并降低了大肠杆菌和梭状芽孢杆菌的水平。

在一项针对乳糖不耐受患者的研究中，使用B.longum BB536和L.rhamnosus HN001进行30天的干预也导致肠道微生物组成发生积极变化。

在感染幽门螺旋杆菌的患者中也观察到了这种趋势。他们报告了多重耐抗生素的屎肠球菌LAB制剂与抗生素联合使用时，在正常肠道微生物群方面的有效效果，防止α多样性值的下降，并恢复受抗生素治疗影响的微生物群的水平。

同样，在一组患有早期败血症的成年人中，益生菌的干预导致α多样性的增加以及益生菌的增加，如不同种类的乳酸菌（Lactobacillus）和屎肠杆菌（E.faecium）。

益生菌与细菌代谢物

此外，一些研究表明，益生菌不仅可以引起特定细菌种群的变化，还可以引起相关微生物群代谢物的变化。

✦肝硬化患者肠道失调得到改善

在肝硬化患者中，摄入8周鼠李糖乳杆菌GG不仅能调节肠道微生物组，降低肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)的相对丰度，增加共生菌毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)的丰度，还能调节代谢物的分布，从而改善肠道生态失调和微生物-代谢组的联系。

在摄入增强结肠短链脂肪酸生成的发酵牛奶后，也有类似的趋势被报道；在乙型肝炎诱导的肝硬化患者中摄入含有丁酸梭菌(C.butyricum)和婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）的益生菌混合物3个月后，促进了不同肠粘膜屏障完整性生物标志物的改善。

考虑到来自动物模型和人体试验的这一证据，最近有人提出将益生菌作为预防和治疗结直肠癌的新策略。

注：迄今为止，缺乏针对人类患者的研究，专注于分析益生菌对与CRC相关的肠道菌群紊乱的可能调节作用。

✦健康人群病原相关菌丰度下降

就健康人群而言，只有少数干预研究分析了益生菌摄入量对肠道微生物群的影响，而肠道微生物群可以根据参与者的年龄进行分类。

在一项对3至12个月大的婴儿的研究中，使用三种益生菌菌株进行干预(B.longum subsp. infantis R0033, Lactobacillus helveticus R0052和B. bifidum R0071)。8周后，一些病原相关类群如柯林斯菌属(Collinsella)，肠球菌（Enterococcus）和克雷伯氏菌（Klebsiella），粪杆菌（Faecalibacterium）和瘤胃球菌（Ruminococcus）水平下降。

此外，在干预期间，一些细菌群保持稳定，而在安慰剂组中，它们增加了，如大肠杆菌志贺氏菌(Escherichia-shigella)和韦荣氏球菌属（Veillonella）的情况下

增加有益细菌，减少病原体相关菌的一些证据：

在另一项对健康婴儿的研究中，在生命的第一年摄入补充了4种双歧杆菌菌株的配方，促进了脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和经黏液真杆菌属（Blautia）水平的下降，以及代谢物谱的差异，尽管没有检测到整体微生物组的变化。

在成人人群中，有研究表明，益生菌摄入量对肠道微生物群落的影响与肠道菌群的基础组成密切相关。每天食用干酪乳杆菌(L.casei)14天，增加了某些有益细菌的相对丰度，如乳酸杆菌（Lactobacillus）、罗氏菌属(Roseburia)、粪球菌属（Coprococcus），而一些有害细菌的水平则降低了。

在用Lactobacillus kefiri LKF01治疗后，以及B.longum BB536和L.rhamnosus HN001进行干预后，也报告了类似的结果，显示出强大的调节肠道微生物群组成的能力，导致有益细菌的增加，并显著减少直接参与促炎反应和胃肠道疾病发作的潜在有害菌群。

✦产丁酸盐细菌增加

此外，每天食用两歧歧杆菌（B.bifidum strain Bb）4周会影响粪便微生物群中优势类群的相对丰度，并调节粪便丁酸盐水平，因此作者观察到普雷沃氏菌(Prevotellaceae)的数量减少，而瘤胃球菌(Ruminococcaceae)和Rikenellaceae的比例更高。

这些研究支持了之前的研究，即益生菌对肠道菌群的调节作用。有趣的是，最近有人提出了益生菌“ salami”的潜力，尽管微生物组的整体结构没有发现显著变化，但摄入益生菌萨拉米会促进产生丁酸盐的细菌的增加。

在益生菌摄入过程中检测到粘附相关基因的差异表达和大量参与细菌运动性的基因，提示益生菌干预可以通过调节其表达模式来调节肠道微生物组。

小结

总之，在过去的几十年里，大量的科学报告已经证实了益生菌对宿主健康的积极作用。然而，尽管存在不同的动物模型和人体研究，显示益生菌可能对肠道微生物群落及其功能具有调节作用，但在人体试验中报道的还存在一定的争议。

现有的研究使用了不同的益生菌菌株、广泛的年龄范围、疾病和疾病状态，以及摄入不同饮食和营养素的志愿者;因此，研究组表现出较高的个体内部和个体间的变异性，使得阅读结果变得困难。

另一方面，正如前面提到的，我们必须考虑到益生菌的作用不仅取决于菌株，还取决于基础微生物群，而最常用的益生菌(主要属于乳酸杆菌和双歧杆菌)不一定在肠道定植，并且可以在益生菌干预后释放，从而使确定益生菌调节宿主肠道微生物群的具体机制变得更加复杂。

为了阐明益生菌对肠道环境和微生物群影响的分子机制，我们应该进一步研究更大、更均匀的群体，也许还应该研究从人类肠道环境中分离出来的下一代益生菌，它们能够在肠道粘膜上定植，产生长期效应。

04
益生元化合物对肠道菌群的影响

益生元概念

益生元概念首次定义为“不易消化的食物成分，通过选择性地刺激一种或少数已经存在于结肠中的细菌的生长或活性而有益地影响宿主”。

然而，这一概念多年来一直在发展。当前的国际益生菌和益生元协会共识小组提出了以下益生元的定义:“一种被宿主微生物选择性利用的对健康有益的底物”。

各种益生元

应该指出的是，目前确立的益生元是基于碳水化合物的，尽管其他物质如酚类化合物和多不饱和脂肪酸转化为各自的共轭脂肪酸可能符合这一定义。

几十年来，只有少数几类碳水化合物被认为是益生元，包括人乳寡糖(HMOs)、菊粉和低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)和乳果糖。

一些益生元及相关研究

Nma B,et al.Elsevier Inc.2022

•人乳寡糖

人乳寡糖包括由5个单体(葡萄糖、半乳糖、n-乙酰葡萄糖胺、焦糖和唾液酸)通过多达12个不同的a-和b-糖苷键结合形成的广泛的低聚糖结构。

人乳寡糖对新生儿肠道菌群发育有很大影响，促进双歧杆菌(Bifidobacteriaceae)和拟杆菌(Bacteroidaceae)生长。

•低聚果糖

另一方面，低聚果糖是通过蔗糖的果糖转基化或菊粉的部分水解获得的，是唯一主要由果糖单位组成的碳水化合物。

•低聚半乳糖

相比之下，低聚半乳糖包括含有b键的b-GOS和来自乳糖延伸的b-GOS，以及存在于各种蔬菜来源中的a-GOS，如棉子糖和水苏糖。

•其他益生元

其他潜在的益生元低聚糖包括异麦芽糖-低聚糖(IMOS)，由糖化植物淀粉中获得的由a键连接的葡萄糖单位形成的分支结构;

低聚木糖(XOS)和阿拉伯低聚糖(AXOS)，由木聚糖和阿拉伯低聚木聚糖水解产生的含有阿拉伯糖酰和葡萄糖醛基分支的低聚木糖物组成;

纤维寡糖(COS)，由木质纤维素生物质酶解获得，由b键连接的葡萄糖单位形成;

果胶寡糖(POS)，由果胶部分水解产生，由半乳糖醛酸线性链形成，可能显示含有鼠李糖、阿拉伯糖、木糖和半乳糖等中性糖的分支结构域。

益生元的作用

许多研究通过动物模型来评估体内益生元化合物的潜在生物活性。

✦增强代谢和生物利用度

通过16S rRNA基因测序和鸟枪法测序，大鼠给予低聚果糖和低聚半乳糖可导致普雷沃氏菌（Prevotella）水平升高，并由于普雷沃氏菌的代谢功能而增强了人参总苷的生物转化和生物利用度。

深度宏基因组测序实验已经报道了低聚果糖在高脂饮食喂养小鼠中促进了以下菌群的生长：

Allobaculum ↑↑↑

Oribacterium ↑↑↑

普雷沃氏菌（Prevotella） ↑↑↑

并降低了以下菌群：

嗜胆菌属(Bilophila) ↓↓↓

Butyrivibrio LE30 ↓↓↓

鸟枪测序分析还显示，菊粉处理的高脂饲料饲养的小鼠后代的葡萄糖和脂质代谢途径增强。

以下菌群水平增加：

B. breve ↑↑↑

B. acidifaciens ↑↑↑

Clostridium sp. CAG 343 ↑↑↑

Eubacterium sp. CAG 786 ↑↑↑

下列菌群水平下降：

B. massiliensis ↓↓↓

Oscillibacter sp. 1-3 ↓↓↓

Ruminococcus gnavus CAG 126 ↓↓↓

✦降低致病菌丰度

在肉鸡等其他动物模型中测试了低聚果糖补充剂作为抗生素的替代品，导致致病性脱硫弧菌属(Desulfovibrio)和幽门螺杆菌（Helicobacter）的丰度降低。

研究集中在其他寡糖家族，如异麦芽低聚糖，揭示了绿茶与异麦芽低聚糖联合使用，通过预防小鼠肠道生态失调来对抗高脂肪饮食诱导的代谢改变，显示了有益细菌(如Akkermansia muciniphilia，双歧杆菌，乳酸菌和罗氏菌属)丰度的增加。

✦非碳水化合物类益生元可以改善肥胖和肠道炎症

非碳水化合物的调节作用也在体内进行了研究，并通过元分类学评估了微生物种群的变化。已有研究证明，富含多酚的蔓越莓提取物可预防饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和肠道炎症，并增加小鼠肠道微生物群中嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）丰度。

同样，槲皮素对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝疾病的保护作用，以及类黄酮通过调节厚壁菌门/拟杆菌门比率来改善肥胖诱导的小鼠肠道生态失调的潜力已被描述。

临床试验

已经进行了几项临床试验，以测试不同益生元化合物的潜在作用。

✦增加新生儿双歧杆菌丰度

经荧光原位杂交测定，含有低聚半乳糖和低聚果糖混合物(比例为9:1)的配方可促进婴儿体内双歧杆菌的生长，而补充相同比例的短链低聚半乳糖和长链低聚果糖可导致丙型肝炎病毒感染母亲的新生儿粪便双歧杆菌和乳酸菌数量增加。

此外，肠内补充80%短链低聚半乳糖和长链低聚果糖(比例9:1)和20%酸性果胶寡糖的益生元混合物可导致早产儿双歧杆菌和出生后肠道定植增加。

✦抑制了艾滋病患者中一些有害菌的生长

在人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的成人中，类似的益生元混合物促进了双歧杆菌的生长，并抑制了以下细菌的生长：

Clostridium coccoides ↓↓↓

直肠真杆菌（Eubacterium rectale） ↓↓↓

Clostridium lituseburense ↓↓↓

Clostridium histolyticum ↓↓↓

✦改善肥胖人群肠道菌群构成

同样，服用低聚半乳糖导致50岁以上男性和女性双歧杆菌丰度增加，并增加双歧杆菌数量，减少超重成人粪便样本中拟杆菌和Clostridium histolyticum的数量。

临床试验还报告了低聚果糖和果聚糖的益生元效应，结果表明菊粉型果聚糖导致双歧杆菌和普拉梭菌（F. prausnitzii）的增加;根据16S rRNA基因测序数据，这两种细菌都与血清脂多糖水平呈负相关，并且还降低了肥胖女性的肠道拟杆菌、Bacteroides vulgatus和丙酸杆菌（Propionibacterium）。

✦增加健康成年人体内双歧杆菌含量

此外，根据对健康成年人粪便微生物群的分析，菊粉给药增加了铁含量低的女性的粪便双歧杆菌，大豆寡糖、棉子糖和水苏糖可以被双歧杆菌选择性代谢。

✦其他益生元的作用

研究还评估其他益生元化合物的潜在效应。

食用聚葡萄糖可增加健康男性体内戴阿利斯特杆菌属 （Dialister）、普拉梭菌（Faecalibacterium）和考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）的丰度。

这几类细菌的作用在谷禾之前的文章中有具体讲述

根据两项研究中获得的16S rRNA基因测序数据，B. animalis subsp. lactis 420促进了阿克曼菌、Christensenellaceae和Methanobrevibacter的生长，并降低了健康超重或肥胖个体中Paraprevotella的生长。

在健康个体中，部分水解瓜尔胶的饮食干预促进了拟杆菌、普拉梭菌、Fusicatenibacter和瘤胃球菌的生长，并减少了经黏液真杆菌属、毛螺菌科和罗氏菌属的生长。

值得注意的是，这些影响在男性参与者中更为明显。

同样，根据16S rRNA基因测序数据，女性不孕症患者口服部分水解瓜尔胶可导致双歧杆菌丰度增加，拟杆菌丰度降低，改善肠道生态失调和妊娠成功。

每日饮用红酒多酚可增加健康男性中的菌群数量，包括以下菌属：

拟杆菌属（Bacteroides） ↑↑↑

双歧杆菌属（Bifidobacterium） ↑↑↑

肠球菌属（Enterococcus） ↑↑↑

普雷沃氏菌属（Prevotella） ↑↑↑

Blautia coccoides ↑↑↑

Eggerthella lenta ↑↑↑

直肠真杆菌(E.rectale) ↑↑↑

05
后生元和精神生物制剂与健康

益生菌定义中的关键词是“活的”，这意味着微生物必须是活的(在施用时)才能发挥有益的作用。

但是，在过去的几年里，越来越多的证据表明，不可活的细菌，它们的成分或它们分泌的代谢物，也可能在对健康的积极影响中发挥关键作用。

后生元

“后生元”一词于2011年首次提出，指的是摄入后对健康有益的灭活、不可存活的微生物细胞。

这一概念是基于观察到非活细菌或其提取物(破碎的细菌)具有调节宿主免疫反应的能力。

✦后生元相较益生菌的优势

将后生元与益生菌进行比较发现，后生元生产的复杂性较低，具有更好的长期稳定性。

对于某些高炎症状态的患者，使用后生元可能是更安全的替代方案，避免了使用活微生物时反应加剧。

在对术语进行分类的尝试中，提出了“true probiotics”(活的和活跃的细胞)、“pseudo-probiotic”(活的和不活跃的细胞，无论是营养细胞还是孢子细胞)和“ghost probiotics”(非活的或死亡的细胞，完整的或破裂的。

此外，活微生物对食物基质成分的活性也可能释放对健康有积极影响的副产物。例如，牛奶蛋白中加密的生物活性肽。

✦后生元的组成

后生元的组成可以是可变的。除了灭活的(无生命的)微生物生物量，细胞壁的成分(肽聚糖、蛋白质、糖蛋白、磷壁酸)、细胞质膜(磷脂、蛋白质)或细胞外成分，如胞外聚合物(EPS)。此外，分泌到培养基上清液或特定发酵食品的代谢物也可能存在。

后生元的成分示例及显微镜下图像

Nma B,et al.Elsevier Inc.2022

✦后生元的作用

后生元作用机制与益生菌的类似，即调节有益菌群的能力、对病原体的拮抗作用、增强肠上皮屏障功能的能力以及调节免疫反应或宿主的其他生理功能。

•刺激免疫反应

双歧杆菌产生的EPS，作为报道的对产生细菌有益作用的关键成分之一。无论是被聚合物包围的紫外线灭活双歧杆菌还是纯化的EPS本身，都能够以不同的方式刺激免疫反应，这取决于聚合物的物理化学特性。这些细菌EPS能够与肠上皮细胞的TLR4相互作用。

•促进脂质代谢和葡萄糖稳定

此外，双歧杆菌EPS是能够积极调节菌群组成的碳水化合物，因为它们被用作肠道某些细菌的选择性发酵底物。特异性EPS还促进饮食诱导的肥胖小鼠模型的脂质代谢和葡萄糖稳态的变化。

含有能够释放抗菌化合物的活益生菌，也可以被视为后生物制剂，可能有助于提高发酵产品的安全性。

将后生元应用于食品，虽然是改善我们健康的一种新方法，但仍然具有挑战性。

精神生物制剂

关于肠道菌群在维持我们生理系统(被称为微生物-肠道轴)方面的知识越来越多，这促使了与调节这种双向对话的饮食策略相关的新概念的发展。这些轴之一是研究的热点，即微生物-肠道-大脑轴。

这是基于对肠道微生物群活动可能参与神经疾病和随着年龄增长而维持认知功能。

▸ 精神生物制剂

针对这目标，提出了与益生菌相关的新定义：精神生物制剂是一种“活的有机体，当摄入足量时，会对患有精神疾病的患者产生健康益处”。

最近，这一定义扩大到包括能够调节肠-脑轴影响肠道微生物群的底物;因此，精神生物制剂是“有益的细菌(益生菌)或对影响细菌-大脑关系的细菌(益生元)的支持”。

研究强调，某些微生物代谢物可以作为某些代谢紊乱的调节因子。同样，在肠道-大脑相互作用的机制中，微生物代谢物也是关键角色。

✦改变行为

已经证明一些微生物来源的精神生物制剂能够有效地改变行为。在一种优雅的实验中，产生酪胺的Providencia能够以一种对共生和宿主都有益的方式操纵秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的“感官”决定;在食物选择测定中，被Providencia定植的线虫选择了含有这种细菌的食物。

然而，肠道微生物群代谢组的操纵非常复杂，因为肠道微生物的大量多样性之间存在着一种微生物代谢物生产者和消费者之间持续反馈的串扰。

例如，γ-氨基丁酸GABA——（中枢神经系统的主要抑制递质）可以由肠道微生物从饮食前体(如谷氨酸)合成，但它被用作支持该生态位中其他生物生长的营养素。

✦减轻疼痛

神经调节的精神生物学已经被提出，通过体外实验和在大鼠模型上的进一步验证，表明嗜酸乳杆菌菌株（Lactobacillusacidophilus NCFM）能够在肠道水平诱导鸦片样物质和大麻素受体的合成，从而作为一种镇痛药减轻疼痛。

✦调节焦虑

对无菌小鼠口服乳酸菌(Lactiplantibacillus plantarum PS128) 可增加小鼠大脑特定区域的多巴胺和血清素水平，并调节动物的焦虑样行为。

关于能够产生γ-氨基丁酸(中枢神经系统的主要抑制递质)的益生菌，已经在一些乳酸菌和双歧杆菌中描述了不同的代谢途径，其中Levilactobacillus是迄今为止量化产量最高的物种。

不同的策略，如优化培养基组成，可用于提高其他物种的γ-氨基丁酸产量。此外，其中一些乳酸菌也被用于发酵乳制品，以改善这种神经递质在食物中的合成。

//建议

通过γ-氨基丁酸前体的生物转化将食物与γ-氨基丁酸进行天然生物强化，以及使用食物或补充剂作为在肠道中输送能够合成γ-氨基丁酸的益生菌的载体，可能是调节大脑活动的一种策略。

结语

上述的一些证据已经证明，发酵食品、健康的饮食模式、益生菌、益生元以及后生元等都是促进肠道健康的重要因素。通过食用这些食物和补充这些营养素，可以增加肠道内有益菌的数量和种类，并在一定程度上抑制病原相关菌群的丰度，维持肠道菌群的平衡，从而促进肠道健康。

饮食在塑造肠道微生物群的组成和活性方面起着重要作用，对营养饮食与健康肠道微生物组之间相互作用的深刻理解，将为我们理解其在疾病预防和治疗中的作用奠定基础。

任何饮食的好处都将在很大程度上取决于此人的微生物组，每个人根据自己独特的肠道微生物群摄入不同的饮食的方式，将会使我们迎来新时代的饮食模式。

除了肠道健康之外，针对多个健康维度例如提升免疫力，改善情绪，体重管理，皮肤管理等领域产品和食品的需求都在日益提升，这些与肠道微生物组之间又都存在密不可分的关联。因此基于肠道微生物组重要性的开创性研究，可能会从根本上改变消费者偏好及健康食品行业的走向。

主要参考文献

Nma B , Csa C , Ica C , et al. Mechanisms of Gut Microbiota Modulation by Food, Probiotics, Prebiotics and More - ScienceDirect.

Agus, A., Clément, K., Sokol, H., 2021. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders.

Ali, A., Kamal, M., Rahman, H., Siddiqui, N., Haque, A., Saha, K.K., Rahman, A., 2021. Functional dairy products as a source of bioactive peptides and probiotics: current trends and future prospectives. J. Food Sci. Technol.

Barros, C.P., et al., 2020. Paraprobiotics and postbiotics: concepts and potential applications in dairy products. Curr. Opin. Food Sci. 32, 1–8.

Bellini, M., Tonarelli, S., Nagy, A.G., Pancetti, A., Costa, F., Ricchiuti, A., de Bortoli, N., Mosca, M., Marchi, S., Rossi, A., 2020. Low FODMAP diet: evidence, doubts, and hopes.Nutrients 12 (1), 148.

Cunningham, M., Acarate-Peril, M.A., Barnard, A., et al., 2021. Shaping the future of probiotics and prebiotics. Trends Microbiol.

Fiore, W., Arioli, S., Guglielmetti, S., 2020. The neglected microbial components of commercial probiotic formulations. Microorganisms 8, 1177.