孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，7.25-7.31共发表52篇相关主题论文，其中共3篇医学1区，12篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：遗传预测的血浆蛋白浓度与前列腺癌风险之间的关联

研究目的：前列腺癌 （PCa） 是男性癌症相关死亡的主要原因。了解与 PCa 风险相关的蛋白质组学景观可以深入了解其分子机制，并为潜在的治疗干预措施铺平道路。

研究方法：采用蛋白质组范围的孟德尔随机化 （MR） 分析来确定血浆中遗传预测的蛋白质浓度与 PCa 风险之间的关联。从最初的 4,364 种蛋白质列表中，确定并验证了重要的关联。我们还进行了多项敏感性分析，以提高我们研究结果的稳健性。

研究结果：在 4,364 种基因预测的蛋白质中，有 308 种与 PCa 风险存在初步关联。经过严格的统计细化，14 种蛋白质的遗传预测浓度与 PCa 风险呈正相关，ATG4B 的比值比为 1.55（95% CI 1.28-1.87）到 HCN1 的 2.67（95% CI 1.94-3.67）。相比之下，遗传学预测的 ATG7、B2M、MSMB 和 TMEM108 浓度与 PCa 呈负相关。复制分析进一步证实了 MDH1 和 LSM1 的正关联，以及 MSMB 与 PCa 的负关联。一项协调主要和复制数据的荟萃分析反映了这些发现。此外，MVMR 分析指出 B2M 和 MSMB 与 PCa 风险具有显着关联。

结论： 遗传证据揭示了一组与PCa风险相关的精炼蛋白质。这些发现强调了这些蛋白质作为PCa分子标记物或治疗靶点的潜力，需要更深入的机制研究和探索它们的转化相关性。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：原发性胆汁性胆管炎与肝外风湿性疾病之间的流行病学和遗传学关联

研究目的：原发性胆汁性胆管炎 （PBC） 患者通常会经历肝外风湿性疾病。然而，PBC与这些肝外疾病之间的流行病学和遗传学关联以及因果关系仍未确定。

研究方法：在这项研究中，我们首先通过分析来自17个国家的73项研究（包括334,963名受试者）进行了系统评价和meta分析，发现PBC与风湿性疾病之间存在很强的表型关联。接下来，我们利用大规模全基因组关联研究摘要数据来定义PBC与风湿性疾病之间的共同遗传结构，包括类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）和干燥综合征（SS）。

研究结果：我们观察到PBC与四种风湿性疾病中的每一种之间存在显着的遗传相关性。多效性和遗传力富集分析表明，体液免疫和干扰素相关过程与合并症有关。值得注意的是，我们使用交叉性状meta分析确定了PBC和RA（rs80200208）、SLE（rs9843053）和SSc（rs27524，rs3873182）之间共有的四种变异。此外，发现PBC和风湿性疾病的几个多效性位点与具有免疫调节功能的肠道微生物共享致病变异。最后，孟德尔随机化显示PBC对RA、SLE、SSc和SS具有因果效应的一致证据，但没有或不一致的证据证明肝外风湿性疾病对PBC的因果效应。

结论：我们的研究揭示了PBC与肝外风湿性疾病之间存在深刻的遗传重叠和因果关系，从而为共同的生物学机制和新的治疗干预措施提供了见解。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：颅内动脉瘤免疫炎症靶点的鉴定：一项整合了基于摘要数据的孟德尔随机化、单细胞类型表达分析和 DNA 甲基化调控的多组学和表观基因组研究

研究目的：免疫系统功能障碍和炎症在颅内动脉瘤 （IA） 的发展中起着至关重要的作用。然而，遗传病理生理学的进展复杂且尚未完全详细阐述。本研究旨在利用孟德尔随机化、共定位检验和综合多组学功能分析等方法，探讨免疫和炎症相关基因（IIRGs）与IAs及其亚型的遗传关联。

研究方法：我们进行了基于摘要数据的孟德尔随机化 （SMR） 分析，使用来自基因表达（31,684 名欧洲个体）和蛋白质数量性状位点（35,559 名冰岛人）的几项全基因组关联研究的数据，以及来自国际中风遗传学联盟 （IGSC） 的 IA 及其亚型的信息用于发现阶段和 FinnGen 研究用于复制。该分析旨在确定 IIRG 与 IA 及其亚型风险之间的因果关系。进行了进一步的功能分析，包括 DNA 甲基化调控（1980 年，欧洲个体）、单细胞类型表达分析和蛋白质-蛋白质相互作用，以检测具有富集表达的特定细胞类型并发现潜在的药物靶点。

研究结果 : 在整合表达数量性状位点（eQTL）和蛋白质数量性状位点（pQTL）的多组学证据后，我们发现1级：RERT[比值比（OR）：0.14,95%置信区间（CI）：0.04-0.50]、TNFSF12（OR：1.24,95%CI：1.24-1.43）、3级：ICAM5（OR：0.89,95%CI：0.82-0.96）和ERAP2（OR：1.07,95%CI：1.02-1.12）与IAs风险相关;第 3 层：RELT （OR：0.11， 95% CI：0.02-0.54）、ERAP2 （OR：1.08， 95% CI：1.02-1.13） 和 TNFSF12 （OR：1.24， 95% CI：1.05-1.47） 与动脉瘤性蛛网膜下腔出血 （aSAH） 风险相关;1 层：RELT （OR：0.04， 95% CI：0.01-0.30） 与未破裂颅内动脉瘤 （uIAs） 的风险相关。进一步的功能分析表明，在IAs中，RELT受cg06382664和cg18850434调控，ICAM5受cg04295144调控;RELT在aSAH中受cg06382664、cg08770935、cg16533363和cg18850434监管;RELT在uIAs中受cg06382664和cg21810604监管。此外，我们发现H6PD（OR：1.13,95%CI：1.01-1.28）、NT5M（OR：1.91,95%CI：1.21-3.01）和NPTXR（OR：1.13,95%CI：1.01-1.26）与IAs相关;NT5M（OR：2.13,95%CI：1.23-3.66）与aSAH相关;AP4M1（OR：0.06,95%CI：0.01-0.42）和STX7（OR：3.97,95%CI：1.41-11.18）与uIAs相关。STX7和TNFSF12主要富集于小胶质细胞中，H6PD、STX7和TNFSF12主要富集于星形胶质细胞中。

结论： 在整合多组学证据后，我们最终确定了IIRGs：RELT、TNFSF12、ICAM5和ERAP2是IAs的新治疗靶点。这些新结果证实了免疫和炎症在IAs病因中的重要作用，有助于提高我们对IAs发病机制的免疫和炎症机制的理解，揭示IAs复杂的遗传因果关系。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目:维生素E与多种肾脏疾病之间的因果关系：来自跨种族孟德尔随机化研究的证据

研究目的: 维生素 E 与肾脏疾病风险之间的关联在观察性研究中得到了充分证明，但维生素 E 在肾脏疾病中的作用仍未定论。在这里，我们评估了维生素 E 对多种肾脏疾病风险的因果效应，包括慢性肾病、膜性肾病、糖尿病肾病、IgA 肾病和透析。

研究方法: 我们进行了一项来自大规模跨血统全基因组关联研究的双样本孟德尔随机化分析，以确定维生素 E 与欧洲、美洲和亚洲血统的多种肾脏疾病之间是否存在显着的因果关系。选取与维生素E相关的工具遗传变异，采用基于汇总统计的逆方差加权法、MR Egger法、加权中位数法、简单模态法和加权模态法。评估了多效性和敏感性。

研究结果：我们获得了欧洲血统的 87 个工具遗传变异，发现维生素 E 与慢性肾病、膜性肾病、糖尿病肾病、IgA 肾病和透析之间没有因果关系，没有异质性和多效性。我们获得了 18 个亚洲血统的工具遗传变异，维生素 E 与膜性肾病、糖尿病性肾病和 IgA 肾病没有因果关系，没有异质性和多效性。在非洲血统中，获得了 25 个工具遗传变异，没有发现因果关系，没有异质性和多效性。

结论：我们的研究首先提出了维生素E与不同血统的多种肾脏疾病之间存在合理的非因果关系。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：代谢综合征和癌症风险：欧洲血统的双样本孟德尔随机化研究

研究目的：代谢综合征与癌症之间的关系仍然存在争议。我们旨在使用孟德尔随机化方法评估代谢综合征与不同部位癌症风险之间的关联。

研究方法：我们从欧洲血统人群的公共数据库中提取了 MetS 及其成分的单核苷酸多态性 （SNP）。使用逆方差加权、MR-Egger、加权中位数和 MR-PRESSO 估计因果效应。使用Cochran's Q检验、MR-Egger截距检验、MR-PRESSO、leave-one-out分析和漏斗图进行敏感性分析。此外，我们还计算了统计功效。最后，我们应用错误发现率（FDR）来纠正我们的结果。

研究结果： IVW结果显示，遗传预测代谢综合征可能是肝细胞癌的潜在危险因素（P=0.031，P-FDR=0.093）。代谢综合征与其他部位（肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、结直肠癌、食道癌和胃癌）的癌症没有因果关系。在进一步的分析中，WC可能增加肺癌（P=0.003，P-FDR=0.018）和食管癌（P=0.011，P-FDR=0.066）的风险，并降低前列腺癌的风险（P=0.006，P-FDR=0.001）。此外，高血压可降低患肝癌的风险（P=0.014，P-FDR=0.084）。

结论： 我们的研究表明，基因预测的代谢综合征可能会增加患某些癌症的风险。预防和治疗代谢综合征可能有助于预防相关癌症的发展。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：通过孟德尔随机化研究探讨散发性克雅氏病与肠道菌群的关系

研究目的：观察性研究表明，散发性克雅氏病患者的肠道菌群发生了变化，但因果关系仍然未知。我们旨在确定肠道微生物群与这种朊病毒疾病之间的任何因果关系。

研究方法：利用孟德尔随机化分析，我们研究了肠道菌群组成与散发性克雅氏病之间的因果关系。获得了肠道菌群（N = 18,340）和疾病病例（5208）的数据。采用逆方差加权、孟德尔随机化-Egger、加权中位数、简单模态和加权模态等多种分析方法。此外，MR-PRESSO还用于评估水平多效性并检测异常值。评估了多效性和异质性，并进行了反向分析。

研究结果:  散发性克雅氏病与Defluviitaleaceae科、Ruminococcaceae科、Butyricicoccus属、Desulfovibrio属和结节真杆菌属呈负相关。Lachnospiraceae属UCG010呈正相关。反向分析表明，该疾病与Peptococcaceae科、粪杆菌属和Phascolarctobacterium属水平降低以及Butyrivibrio属水平升高之间存在遗传关联。未观察到多效性、异质性、异常值或弱仪器偏差。

结论：这项研究揭示了特定肠道微生物群成分与散发性克雅氏病之间的双向因果效应。某些成分对疾病发病机制具有抑制作用，而其他成分则与疾病呈正相关。调节肠道微生物群可能为朊病毒疾病疗法提供新的见解。需要进一步研究以阐明散发性克雅氏病的机制并探索治疗方法。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：破译肠道菌群失调与麻醉剂和精神睡眠障碍药中毒之间的因果关系：孟德尔随机化分析

研究目的：本研究调查了肠道微生物群与麻醉剂和精神障碍药引起的中毒之间的联系，使用孟德尔随机化 （MR） 来探索可能的因果关系。

研究方法:  该研究采用了MR分析，利用遗传变异作为工具变量，以促进稳健的因果推断。肠道菌群数据取自 MiBioGen 研究，将全基因组基因分型数据与 16S 粪便菌群谱相结合。结果指标基于Finngen研究。遗传仪器是根据严格的标准精心提取的，并与与“麻醉剂和精神障碍药[致幻剂]中毒”相关的SNP结果相协调。采用反方差加权（IVW）方法进行MR分析，辅以MR-Egger回归、加权中位数法和Leave-One-Out交叉验证等敏感性分析。

研究结果： 在各种微生物类群中，有9个显示出显著的统计学联系。具体而言，Negativicutes类（OR 5.68,95%CI 2.13-15.16，p=0.0005）和Selenomonadales（OR 5.68,95%CI 2.13-15.16，p=0.0005）显著相关。这些发现在不同的敏感性分析中是一致的。

研究结论：肠道微生物群与麻醉剂和精神障碍药的不利影响之间的关系是一个新兴的研究领域。我们的 MR 研究确定了某些可能影响人体对这些物质反应的微生物。这些见解可能有助于预测和治疗未来麻醉剂和精神障碍药的影响。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：处方阿片类药物使用与心力衰竭之间的关联：队列研究和孟德尔随机化分析

研究目的：处方阿片类药物使用 （POU） 已被证明会导致心血管疾病 （CVD），但其与心力衰竭的关联尚未得到充分研究。我们使用队列研究和孟德尔随机化（MR）分析研究了POU和HF之间潜在的因果关系。

研究方法：最初，我们使用来自健康和退休研究 （HRS） 和英国生物银行的数据检查了 POU 和 HF 之间的纵向关联。接下来，我们采用双样本 MR 分析，使用来自全基因组关联研究 （GWAS） 的汇总统计数据来评估 POU 和 HF 之间的潜在因果关联。

研究结果:在中位数 3.8 年和 13.8 年的随访中，HRS 和英国生物样本库分别有 441 例（8.04 例/1000 人/年）和 16,170 例（3.96 例/1000 人/年）HF 病例。在调整协变量后，与未使用者相比，使用处方阿片类药物的参与者发生HF的风险增加了32%（HR=1.32,95%CI：1.26-1.38，P <0.001）。在 MR 分析中，POU 的汇总统计数据来自 78,808 名英国生物样本库研究参与者，HF 的汇总数据来自欧洲人群的 218,792 名参与者。POU的遗传责任对HF风险增加具有因果关系（OR=1.16,95%CI=1.06,1.27，P=0.001）。敏感性分析结果基本一致，未观察到多效性或异质性。

结论：POU 与 HF 的高风险相关。我们的研究结果为有心力衰竭风险的人群使用处方阿片类药物提供了新的见解。需要更多的研究来验证我们的结果并进一步研究潜在的机制。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：综合代谢组学鉴别冠状动脉疾病、外周动脉疾病和静脉血栓栓塞风险

研究内容：动脉和静脉心血管疾病，如冠状动脉疾病 （CAD）、外周动脉疾病 （PAD） 和静脉血栓栓塞 （VTE），在遗传上相关。探究潜在机制可以揭示疾病机制。在这项研究中，我们旨在确定 （1） 代谢物与 CAD、PAD 和 VTE 之间的流行病学和 （2） 因果遗传关系。

研究方法： 我们使用了来自英国生物样本库的95 402名个体的代谢组学数据，不包括患有流行心血管疾病的个体。Cox 比例风险模型估计了 249 种代谢物与发病的关联。双向 2 样本孟德尔随机化 （MR） 使用代谢物（n=118 466，来自英国生物样本库）、CAD（n=184 305，来自 CARDIoGRAMplusC4D 2015）、PAD（n=243 060，来自百万退伍军人项目）和 VTE（n=650,119，来自百万退伍军人项目）的全基因组关联汇总统计量估计了代谢物和结果之间的因果效应。在后续分析中进行了多变量 MR。

研究结果：研究发现，CAD、PAD和VTE分别有196、115和74种代谢物与CAD、PAD和VTE相关（P<0.001）。用 MR 进一步检查这些代谢物发现 94、34 和 9 种代谢物分别对 CAD、PAD 和 VTE 具有潜在的因果效应。CAD和PAD共有21种代谢物，PAD和VTE共有4种代谢物。许多推测的致病代谢物包括脂蛋白性状，这些脂蛋白性状在不同大小和脂质亚组分之间具有异质性。小的 VLDL（极低密度脂蛋白）颗粒会增加患 CAD 的风险，而大的 VLDL 颗粒会增加患 VTE 的风险。我们确定了 HDL（高密度脂蛋白）中胆固醇和甘油三酯浓度的 CAD 和 PAD 效应的相反方向。包括多变量 MR 在内的后续敏感性分析揭示了几种代谢物，这些代谢物具有 VLDL 颗粒对 CAD 的稳健且可能因果效应。

研究结论：虽然常见的血管疾病与重叠的代谢组学特征有关，但 MR 优先考虑特定脂蛋白种类在潜在药理学靶点中的作用，以最大限度地提高动脉床和静脉床的益处。

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