热度不减！一周61篇，二区以上近一半！| 孟德尔随机化周报（12.27-01.02）

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郑老师团队开设的孟德尔随机化高级班2024年1月20-21日开课，欢迎报名

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，12.27-01.02共发表61篇相关主题论文，其中共10篇医学1区，17篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：基础代谢率对心血管疾病的因果效应:一项双向孟德尔随机化研究

研究目的：尽管基础代谢率(BMR)对健康有影响，但BMR对心血管疾病(CVDs)的因果关系仍不明确。为了阐明因果关系，我们进行了孟德尔随机化(MR)分析。

方法：从欧洲数据库中获得了关于BMR和5种心血管疾病的全基因组关联统计。采用两样本双向MR评估基础代谢率与心血管疾病之间的因果关系。因果效应采用逆方差加权法估计。同时进行多重敏感性分析，验证结果的稳健性和可靠性。

结果：我们的结果表明，遗传预测的基础代谢率与心力衰竭风险显著正相关(优势比，1.53 [95% CI, 1.39-1.67];0.001)、心房颤动和心房扑动(比值比，2.12 [95% CI, 1.87 ~ 2.40];0.001)和主动脉瘤(比值比，1.64 [95% CI, 1.41 ~ 1.92];术中,0.001)。遗传预测的基础代谢率可能与冠状动脉疾病和缺血性卒中风险没有因果关系。此外，反向MR分析未发现心血管疾病对基础代谢率有显著的因果关系。应用多变量MR进一步评估BMR对心血管疾病的直接影响。多变量MR显示，在校正可能的混杂因素后，高水平的BMR仍增加心力衰竭、心房颤动和心房扑动的风险。主动脉瘤的P值无统计学意义。

结论：本研究提供了强有力的证据表明，遗传预测的BMR与心力衰竭、心房颤动和心房扑动独立的因果关系，而不是反之。这些发现对临床实践中心血管疾病的预防和治疗具有指导意义。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：潜在保护性和危险因素与皮肤黑色素瘤之间的因果关系分析:一项孟德尔随机化研究

研究目的：以往的观察性研究发现，黑素瘤的发病风险与许多潜在因素有关，如饮用咖啡、吸烟习惯和光损伤相关的疾病。考虑到流行病学研究对残余混杂因素的易感性，这些报道的因素在黑色素瘤病因学中的实际因果作用仍然不确定。本研究旨在探讨皮肤黑色素瘤(CM)与既往报道的因素:咖啡摄入、饮酒、终生吸烟、社会经济地位(SES)、皮肤晒黑的容易程度、儿童期晒伤和面部老化之间的因果关系，为其潜在的病因和预防策略提供依据

方法：我们使用两样本MR分析的数据来自最大的荟萃分析汇总统计的皮肤黑色素瘤，包括30,134例患者。通过识别与相应因素相关的单核苷酸多态性(SNPs)构建遗传工具变量。反方差加权(IVW)是主要的MR方法。采用MR Egger检验、加权中位数检验、简单模式检验、加权模式检验和MR Egger截距检验进行敏感性和异质性分析。

结果：皮肤黑素瘤的风险与皮肤晒黑的易感性相关(IVW: OR = 2.842, 95% CI 2.468 ~ 3.274, p <0.001)和有儿童晒伤史(IVW: OR = 6.317, 95% CI 4.479 ~ 8.909, p <0.001)。去除潜在的混杂因素和离群值后的重复MR显示了较好的水平多效性和统计学显著性结果，这些结果与初始研究结果密切一致。在分析中，咖啡摄入量、饮酒、吸烟和社会经济地位(SES)等其他潜在因素对黑色素瘤风险的影响不显著，因此，我们的孟德尔随机化研究不支持它们在改善黑色素瘤风险方面的作用。

结论：我们广泛的MR分析提供了强有力的证据，证明皮肤晒黑和儿童晒伤史在增加黑色素瘤风险中起着重要的作用。减少紫外线辐射(UVR)的暴露可能是降低黑色素瘤风险的唯一最佳预防策略。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：生活方式、社会心理特征和睡眠状况在肌少症中的因果作用:一项孟德尔随机化研究

研究目的：探讨肌少症与生活方式、社会心理特征及睡眠状况的关系。肌少症与生活方式、社会心理特征及睡眠状况的相关性研究甚少。

方法：本研究使用的数据来自英国生物样本库、FinnGen Release 8和大型全基因组关联研究的荟萃分析。采用两样本孟德尔随机化方法，确定21项生活方式特征、社会心理特征和睡眠状况与6项肌少症特征的因果关联。进行Benjamini-Hochberg校正以减少多次检验引起的偏倚。通过危险因素分析探讨潜在的暴露机制。

结果：孟德尔随机化分析校正后，证实咖啡摄入量、受教育年限、吸烟、休闲视屏时间及闲暇时间中高强度体力活动与肌少症有因果关系，但未发现碳水化合物摄入量、蛋白质摄入量、酒精及睡眠状况与肌少症有因果关系。

结论：研究结果支持饮用咖啡、受教育年限、吸烟、休闲视屏时间及闲暇时间中高强度体力活动与肌少症的发生具有显著的因果关系，可为预防肌少症的发生提供新的干预策略。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：生活方式习惯与良性前列腺增生风险之间的因果关联:一项两样本孟德尔随机化研究

研究目的：良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia, BPH)常见于老年男性;既往研究和临床经验提示，睡眠习惯、久坐行为、运动水平等生活方式习惯与BPH之间存在潜在联系，但它们是否有明确的因果关系以及因果关系的方向尚不清楚。我们的目的是通过两样本孟德尔随机化(MR)分析来研究生活方式和BPH之间的因果关系。

方法：从已发表的全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)中筛选与所选暴露因素强相关的工具遗传自变量。采用逆方差加权法、最大似然法、加权中位数法、MR- egger回归，以及Cochran Q检验、MR- egger截距、MR多效残差和离群值检验等多种敏感性分析方法对BPH患者的GWAS结果进行分析。

结果：MR分析显示睡眠时间每增加1个标准差，BPH的风险比值比为0.42(95%可信区间0.25-0.69,p = .001)，但反向分析未发现两者之间的因果关系。然而，久坐行为和不同水平的运动对BPH的患病风险无显著影响。

局限性：对实际死亡原因的潜在错误分类、样本不具有代表性，以及在解读MR分析中产生的关联大小时存在潜在错误。

结论：睡眠水平与BPH之间存在较强的因果关系，充足的睡眠时间是BPH的保护因素。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：确定端粒长度对健康结局的潜在因果效应:一项全表型调查和孟德尔随机化研究

研究目的：端粒长度与多种健康结局相关。为了全面研究端粒长度在整个人类疾病谱中的因果效应，我们进行了一项全表型孟德尔随机化研究(MR- phewas)，并对MR研究进行了一项系统综述。

方法：我们进行了一项PheWAS，以筛查端粒长度与英国生物样本库中的1 035种表型之间的关联(n = 408 354)。我们关注的是端粒长度的遗传风险评分(GRS)。通过多重检验校正的观察到的关联通过2样本MR分析进行因果关系评估。我们对端粒长度的MR研究进行了一项系统综述，以协调已发表的证据并补充我们的发现。

结果：在检测的1 035个表型中，PheWAS在Bonferroni和错误发现率校正阈值下分别识别出29个和78个端粒长度GRS关联;在以下主要MR分析中，24和66个不同的健康结局是因果关系。使用FinnGen研究数据进行的复制MR提供了基于遗传工具的端粒长度与66种结局中的28种因果关系的证据，包括呼吸系统疾病、消化系统疾病和心肌梗死等5种疾病的风险降低，以及肿瘤、泌尿生殖系统疾病和原发性高血压等23种疾病的风险增加。对53项MR研究的系统综述发现了支持66项结局中的16项的证据。

结论：这项大规模的MR-PheWAS发现了一系列可能受端粒长度影响的健康结局，并提示端粒长度的易感性可能因疾病类别而异。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：睡眠特征和社会隔离之间的关联:观察性和双向孟德尔随机化研究

研究目的：传统观察性研究发现，社会隔离与多种睡眠特征相关。然而，这种关联是否为因果关系，如果是，其方向尚不确定。

方法：对广州生物库队列30 430名研究对象进行社会隔离与多种睡眠特征的关联分析。在双向孟德尔随机化中，我们分别使用了英国生物样本库(UK Biobank)中与参加运动俱乐部/健身房、宗教团体和酒吧/社交俱乐部相关的6个、17个和11个单核苷酸多态性(n = 452 302)，以及来自英国生物样本库和23andme组合的152个与失眠相关的单核苷酸多态性(n = 1 331 010)。

结果：在广州生物库队列研究中，失眠(是/否)(beta = 0.12, 95% CI: 0.10 ~ 0.16)和睡眠质量差(是/否)(beta = 0.12, CI: 0.08 ~ 0.15)与较高的社会隔离评分(重度社会隔离)相关，而睡眠时长和时型与较高的社会隔离评分无关。在双向MR中，遗传预测的失眠降低了参加体育俱乐部/健身房(beta = 0.98, CI: 0.98-0.99)和宗教团体(beta = 0.99, CI: 0.98-0.99)的几率，但对酒吧/社交俱乐部没有影响。然而，这3种类型的社交活动与失眠无关。

结论：我们的结果支持失眠对社会活动的因果效应。我们需要对失眠疗法在缓解社会隔离方面的效用进行进一步的临床研究。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：二甲双胍对尿酸盐代谢的影响:来自观察性和孟德尔随机化分析的结果

研究目的：探讨二甲双胍对尿酸盐代谢的影响。

材料与方法：利用英国生物样本库，我们首先对二甲双胍的使用与糖尿病患者的尿酸水平、高尿酸血症风险和痛风事件进行了关联分析。为了探索二甲双胍对尿酸盐和痛风的因果效应，我们确定了可以替代二甲双胍降低糖化血红蛋白(HbA1c)作用的基因变异，并利用来自CKDGen (n = 288 649)和FinnGen队列的尿酸盐和痛风基因汇总数据进行了一项双样本孟德尔随机化(MR)。本研究采用两步MR方法探讨体重指数与收缩压的中介效应。我们还在英国生物样本库(UK Biobank)进行了非线性MR (n = 414 055)，以显示不同HbA1c水平的结果。

结果：在英国生物样本库的18 776例2型糖尿病患者中，二甲双胍的使用与降低尿酸[β = -4.3 μmol/L, 95%可信区间(CI) -7.0， -1.7, p = .001]和降低高尿酸血症风险(比值比= 0.87,95% CI 0.79, 0.96, p = .004)相关，但与痛风无关。二甲双胍的平均HbA1c降低效应相当于HbA1c降低0.62%，与尿酸降低相关(β = -12.5 μmol/L, 95% CI -21.4， -4.2, p = .004)。体重指数显著介导了这种关联(比例介导= 33.0%，p = .002)。非线性MR结果提示，在不同HbA1c水平下，二甲双胍降低尿酸的作用呈线性趋势。

结论：二甲双胍可能降低一般人群的尿酸水平，但不能降低痛风的发病率。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：MRI 衍生的身体成分对血糖特征的性别特异性因果关系：孟德尔随机化和观察性研究

研究目的：利用孟德尔随机化(MR)方法探讨不同性别2型糖尿病患者身体成分的因果关系及相关血糖特征。

材料与方法：我们利用了全基因组关联研究中性别特异性的总水平统计数据，针对经体重指数和身高校正的三种脂肪沉积，包括由MRI测量的腹部皮下脂肪组织、内脏脂肪组织(VATadj)和臀股脂肪组织(GFATadj)(20 038名女性;19 038名男性)、根据脂肪量调整的四肢瘦体重(ALMadj)(244 730名女性;205 513名男性)。2型糖尿病的性别特异性统计数据来自糖尿病遗传学复制和荟萃分析联盟(diabetes Genetics Replication and Meta-analysis Consortium)，空腹血糖和胰岛素的统计数据来自葡萄糖和胰岛素相关性状联盟(glucose and insulin -related Traits Consortium)的荟萃分析。行单变量和多变量MR (MVMR)检查。我们还使用个体水平的身体成分数据作为验证，进行了人体测量特征的MR分析和遗传关联分析。

结果：单变量MR分析显示，在女性中，较高的GFATadj和ALMadj对2型糖尿病产生因果保护作用(GFATadj:优势比[OR] 0.59, 95%可信区间[CI;0.50、0.69);ALMadj: OR 0.84, 95% CI[0.77, 0.91])和VATadj在血糖特征方面的风险更高。MVMR显示，GFATadj对2型糖尿病保持稳健的效应(OR 0.57, 95% CI [0.42, 0.77];P = 2.6 × 10-4)，而在男性中名义上显著(OR 0.58, 95% CI [0.35, 0.96];P = 3.3 × 10-2)。人体测量指标的MR分析和血糖性状的遗传关联分析证实了这一结果。

结论：人体成分对2型糖尿病的影响具有性别特异性，较高的GFATadj对男女2型糖尿病均具有独立的保护作用。

9.中国学者文章介绍（九）

文章题目：肥胖相关人体测量指标和身体成分对冠状动脉疾病介导的勃起功能障碍的影响:一项孟德尔随机化研究

研究目的：肥胖相关的人体测量指标/身体成分与勃起功能障碍之间的因果关系在以往的观察性研究中尚未建立。

方法：我们从全基因组关联研究中筛选出与暴露显著相关的单核苷酸多态性作为工具变量(p <5.0 × 10-8)。勃起功能障碍的汇总统计数据来自一项样本量为223,805的全基因组关联研究。纳入的暴露和结局人群为欧洲血统。我们采用单变量和多变量孟德尔随机化(i)研究遗传预测的肥胖相关人体测量指标/身体成分和勃起功能障碍之间的因果关系，(ii)研究冠状动脉疾病的中介作用。采用逆方差加权法进行孟德尔随机化分析。一系列敏感性分析验证了孟德尔随机化分析的结果。因果估计用比值比和95%置信区间表示。

结果：在单变量孟德尔随机化分析中，与肥胖相关的人体测量指标/身体成分与勃起功能障碍风险增加相关。体重指数增加1个标准差，比值比为1.841(95%可信区间:1.049-1.355,p = 0.006)。腰围和臀围增加1个标准差，比值比分别为1.275(95%置信区间:1.101-1.478,p = 0.001)和1.156(95%置信区间:1.015-1.317,p = 0.009)。全身脂肪量增加1-SD的比值比为1.221(95%可信区间:1.047-1.388,p = 0.002)。腿部脂肪百分比(左和右)增加1个标准差，比值比分别为1.256(95%置信区间:1.006-1.567,p = 0.044)和1.285(95%置信区间:1.027-1.608,p = 0.028)。腿部脂肪量增加1个标准差(左和右)的比值比分别为1.308(95%置信区间:1.108-1.544,p = 0.001)和1.290(95%置信区间:1.091-1.524,p = 0.003)。手臂脂肪量(左和右)增加1个标准差，比值比为1.269(95%置信区间:1.113-1.447,p <0.001)和1.254。多变量孟德尔随机化分析显示，校正冠状动脉疾病后，与肥胖相关的人体测量指标和身体成分的一些遗传易感性仍与勃起功能障碍风险增加相关。腰围-勃起功能障碍(比值比:1.218,95%可信区间:1.036 ~ 1.432)、左腿部脂肪百分比-勃起功能障碍(比值比:1.245,95%可信区间:1.035 ~ 1.497)、左腿部脂肪量-勃起功能障碍(比值比:1.264,95%可信区间:1.051 ~ 1.521)、右上肢脂肪量-勃起功能障碍(比值比:1.186,95%可信区间:1.495 ~ 1.497)均与勃起功能障碍显著相关。1.024 ~ 1.373)、上臂脂肪量(左)-勃起功能障碍(比值比:1.17,95%可信区间:1.018 ~ 1.360)。同时，冠状动脉疾病介导了脂肪对勃起功能障碍的影响，其中冠状动脉疾病介导的病例比例为10% ~ 22%。

结论：肥胖相关人体测量学指标/身体成分与勃起功能障碍之间存在潜在的因果关系。较高的腰围、腿部脂肪百分比和上臂脂肪量可能会增加勃起功能障碍的风险，冠心病部分介导了这一整体效应。了解肥胖与勃起功能障碍的因果关系以及冠状动脉疾病在其中的中介作用，可能为勃起功能障碍的干预和预防策略提供更多信息。

10.中国学者文章介绍（十）

文章题目：遗传证据提示重性抑郁障碍和皮质灰质体积减少之间的遗传关联:一项孟德尔随机化研究和中介分析

研究目的：多项研究表明抑郁症与脑结构异常有关。然而，抑郁症是否影响皮质灰质体积这一认知功能的常见指标尚不清楚。我们的目的是通过孟德尔随机化(MR)研究来确定抑郁症是否与皮质灰质体积(GMV)减少相关。

方法：我们从精神基因组学联盟进行的一项研究中获得了遗传数据，该研究共招募了480,359名参与者(135,458例病例和344,901例对照)。从研究中提取抑郁症的基因工具-单核苷酸多态性(snp)，并在英国生物样本库(n = 8427)的大型队列中评估其对大脑皮层和全脑灰质体积的影响。采用逆方差加权(IVW)分析汇总snp的影响，并进一步在若干敏感性分析中进行检验。我们使用多变量MR模型检验了c反应蛋白(CRP)水平和白细胞介素-6信号传导是否为效应的中介。

结果：研究发现了33个单核苷酸多态性，并被用作预测抑郁症的遗传工具。IVW分析显示，抑郁症与较低的灰质体积相关(beta值-0.106,95%CI -0.188至-0.023,p = 0.011)，以及在额极(左额极，-0.152,95%CI -0.177至-0.127,p = 0.013;右额极，-0.133,95%CI -0.253 ~ -0.013, p = 0.028)。多因素和中介分析显示，白细胞介素-6是灰质体积减少的重要中介因子。反向因果分析未发现总灰质体积影响抑郁症发病风险的证据，但显示左侧楔前叶和左侧后扣带回体积增加与抑郁症发病风险增加相关。

局限性:潜在的多效性效应和对真实世界效应的高估。MR分析的关键假设可能无法令人满意地满足

结论：MDD与脑灰质体积减少相关，il -6可能是脑灰质体积减少的调节因子。

11.中国学者文章介绍（十一）

文章题目：肌少症相关肌肉性状与抑郁:来自FinnGen队列的证据

研究目的：肌少症与抑郁在老年人中很常见且常同时存在。本研究旨在确定肌少症相关的肌肉特征对抑郁的影响。

方法：采用两样本孟德尔随机化(MR)研究对FinnGen队列的总水平数据进行评估，以估计四肢瘦体重(ALM)、步行速度或低手握力与抑郁症的因果关系。此外，采用多变量MR (MVMR)评估各肌肉性状在因果关系中的依赖性，并调整体重指数(BMI)的影响。补充MR分析估计抑郁症对肌少症相关肌肉特征的影响。

结果：单变量MR分析显示，ALM存在因果关联(优势比[OR]: 0.94;95%可信区间[CI]: 0.88-0.99)、步速(OR: 0.53;95% CI: 0.32 ~ 0.88)、低手握力(OR: 1.20;95% CI: 1.05 ~ 1.38)。MVMR分析显示，ALM是唯一与抑郁存在显著因果关系的特质(OR: 0.91;95% CI: 0.85-0.98)。此外，ALM与抑郁的独立关联仍然存在(OR: 0.92;95% CI: 0.85 ~ 0.99)。反向MR分析显示抑郁症与任何肌少症相关的肌肉特征没有因果关系。

结论：低肌肉量独立增加抑郁的发生风险。本研究确定了抑郁症的肌肉相关危险因素，有助于确立肌肉减少症与抑郁症之间的因果关系，为改善老年人心理健康提供循证建议。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：循环白细胞特征与结直肠癌风险:一项孟德尔随机研究

研究目的：观察性研究提示，嗜酸性粒细胞在结直肠癌(CRC)发生中发挥保护作用，其中也涉及中性粒细胞，但因果关系尚不清楚。

方法：利用孟德尔随机化(MR)来估计循环白细胞(WBC)计数(N = 550 000)，包括嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞，单核细胞，淋巴细胞和中性粒细胞对CRC风险(N = 52 775例和45 940例对照)的因果关系。为了进行比较，我们还在一项纵向队列分析中利用英国生物样本库(UK Biobank)的个体水平数据(4,043例新发CRC病例和332 773例对照)研究了这一关系。

结果：反向方差加权(IVW) MR分析提示，嗜碱性粒细胞计数和嗜酸性粒细胞计数增加对结直肠癌风险具有保护作用(OR每增加1 sd: 0.88, 95% CI: 0.78 ~ 0.99, P = 0.04;Or: 0.93, 95% ci: 0.88-0.98, p = .01]。在调整了所有其他WBC亚型后，嗜酸性粒细胞的保护作用仍然存在[OR每增加1个sd: 0.88, 95% CI: 0.80-0.97, P = .01]，考虑到性状之间的遗传相关性，使用多变量mr校正后，也发现淋巴细胞计数增加对CRC风险的保护作用[OR: 0.84, 95% CI: 0.76-0.93, P = 6.70e-4]。与MR结果一致，在完全调整模型的队列分析中[RR每增加1个sd: 0.96, 95% CI: 0.93-0.99, P = .02]，以及在调整其他WBC亚型后[RR: 0.96, 95% CI: 0.93-0.99, P = .001]观察到嗜酸性粒细胞的保护作用。

结论：我们的研究表明，外周血免疫细胞(尤其是嗜酸性粒细胞和淋巴细胞)与CRC发生发展有关，这凸显出我们需要通过机制研究来探讨这些关系。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：业余时间看电视、使用电脑与乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的风险:一项孟德尔随机分析

研究目的：在流行病学研究中，久坐行为与一些常见癌症的风险增加相关;然而，目前尚不清楚这些关联是否具有因果关系。

方法：采用单变量和多变量两样本孟德尔随机化(MR)方法，研究久坐行为与乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌风险之间的潜在因果关系。我们从最近的全基因组关联研究(GWAS)中确定了与自我报告的休闲看电视和使用电脑相关的遗传变异体。癌症风险的相关数据来自癌症GWAS联盟。我们采用了一系列敏感性分析来检验在存在混杂因素的情况下，结果的稳健性。

结果：每天看电视的时间每增加1个标准差(SD: 1.5 h)，乳腺癌(OR: 1.15, 95% CI: 1.05 ~ 1.26)和结直肠癌(OR: 1.32, 95% CI: 1.16 ~ 1.49)的风险就会增加，但几乎没有证据表明与前列腺癌风险相关(OR: 0.94, 95% CI: 0.84 ~ 1.06)。校正受教育年限后，看电视的效应估计值减弱(乳腺癌，OR每1 sd: 1.08, 95% CI: 0.92-1.27;结直肠癌，OR / 1 sd: 1.08, 95% CI: 0.90 ~ 1.31)。事后分析表明，在看电视与乳腺癌和结直肠癌之间的关联中，受教育年限可能具有混杂作用和中介作用。在不同的性别(结直肠癌)、不同的解剖部位和不同的癌症亚型中，观察到一致的结果。几乎没有证据表明遗传预测的计算机使用与癌症风险之间存在关联。

结论：我们的单变量分析发现，看电视的时间与乳腺癌和结直肠癌的风险存在一定的正相关。然而，针对其他生活方式因素(尤其是受教育年限)进行的进一步校正减弱了这些结果。未来使用客观测量方法的研究可以为久坐行为在癌症发展中的可能作用提供新的见解。