营养不良的微生物  Malnourished Microbes

儿童营养不良是全球主要的健康负担，营养干预措施只能部分解决这一问题。儿童营养不良的慢性和急性形式均以多种生物系统紊乱为特征，包括新陈代谢、免疫和内分泌系统。

越来越多的证据支持肠道微生物组在调节这些影响早期生命生长的途径中的作用。观察性研究报告了营养不良儿童肠道微生物组的变化，而临床前研究表明，这可能引发肠病，改变宿主代谢，并破坏免疫介导的针对肠道病原体的抵抗力，这些都会导致早期生命生长不良。

肠道微生物组在健康和疾病中发挥着不可或缺的作用，而饮食是其组成、多样性和功能的主要驱动因素。鉴于婴儿和儿童肠道微生物组的动态发育，解决两个主要问题至关重要：

a) 饮食能否改变肠道微生物组的组成、多样性或功能

b) 这种修改是否会影响功能/临床结果，包括免疫功能、认知发展和整体健康？

本文汇编了临床前和临床研究的证据，包括生命早期肠道微生物组影响宿主代谢、免疫、肠道功能、内分泌调节和其他导致儿童营养不良的途径的新兴病理生理学途径。

我们综合了儿童青少年的营养、营养干预措施和肠道微生物群之间联系的最新研究，该年龄段儿童是一个生长阶段，对疾病的易感性各不相同。还讨论了营养素如何单独或组合如何影响肠道微生物组的机制。

同时综合并讨论了新兴的微生物组导向疗法，并考虑未来的研究方向，以确定和针对儿童营养不良的微生物组治疗目标。

01
儿童营养不良的负担和病理生理学

2013年发表在《柳叶刀》上文章统计，儿童营养不良导致全球儿童死亡人数的 45%，并对健康产生终生影响。全世界超过五分之一的5岁以下儿童至少表现出一种形式的慢性或急性营养不良。

首先我们来了解一下发育迟缓、消瘦的定义。

发育迟缓[定义为年龄别身长 Z 得分 (LAZ) < −2]，影响着全球 22% 的儿童，与认知发展较差、终身综合能力下降以及成年后慢性病风险增加有关。

消瘦[定义为身高体重 Z 得分 (WHZ) < –2] 影响着全世界近 7% 的儿童，除了长期认知和健康缺陷不佳之外，还与高死亡率相关。

▸ 目前的治疗方法无法完全解决这一问题

营养疗法不足以完全恢复生长缺陷和营养不良的相关病理生理后果。标准生命早期营养补充剂仅可将发育迟缓降低 12-14%。

而严重消瘦后会出现高死亡率、再入院和长期生长缺陷。因此，存在与儿童营养不良相关的隐藏的病理生理学负担，目前的治疗方法无法完全解决这一问题。

▸ 儿童营养不良与多个生命早期生物系统紊乱有关

发育迟缓和消瘦儿童的肠道功能受到环境肠道功能障碍（EED）的影响。这种肠道病理学损害营养吸收，并可能导致全身炎症，从而损害早期生命生长。

在营养不良的儿童中宿主免疫力广泛缺陷，导致抵抗感染能力受损，特别是病原体密集的环境。

营养良好和营养不良的儿童之间存在激素差异，尤其是与生长 [生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)] 和食欲调节（瘦素和生长素释放肽）相关的荷尔蒙差异。

营养不良时宿主代谢发生改变，氨基酸、脂质和能量代谢受到干扰。这些受到干扰的生理系统表明，儿童营养不良背后存在复杂的病理生理学，涉及相互关联的生物系统。

▸ 微生物群影响生命早期的生长发育

生命早期接触微生物也可能导致儿童营养不良中这些扰动途径。肠道病原体携带量高与线性生长和体重生长下降以及 EED 相关，而腹泻和呼吸道感染也与儿童营养不良密切相关。

除了病原体之外，共生肠道微生物群也会影响早期生命的生长。生命早期复杂微生物组的组装对于免疫训练、对病原体的定植抵抗、母乳寡糖(HMO) 和其他营养物质的代谢、肠道结构和内分泌信号传导至关重要。

因此，儿童时期肠道微生物组的破坏可能会损害这些有助于儿童健康成长的途径。

02
生命早期健康和营养不良微生物群演替

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儿童时期健康的肠道微生物组发育

▸ 儿童在出生时就获得了一些的微生物组

除了环境获得的微生物外，这些微生物组主要源自母体肠道、阴道、口腔和皮肤微生物组。

在纯母乳喂养的儿童中，最初的婴儿肠道微生物群的多样性仍然很低，主要由大肠杆菌、双歧杆菌和拟杆菌组成物种。

在接下来2-3 年里，肠道微生物群会经历一种模式化的组装，这种组装主要是由纯母乳喂养和随后的补充食品的引入所形成的，这导致肠道微生物群的快速扩张和多样化。

▸ 许多环境因素会影响微生物，从而影响生长

包括地理位置、分娩方式、抗生素暴露、胎龄以及其他母亲和家庭因素。这些微生物群在出生后在胃肠道内的积累，除了肠道结构和对病原体的定植抵抗力之外，还推动了免疫、代谢和内分泌途径的成熟，这些都有助于儿童的正常生长。

如果微生物演替因营养不足、卫生或抗生素暴露而受到干扰，这些生长决定途径可能会受到损害。很少有研究纵向研究在营养匮乏的环境中保持良好营养的儿童与消瘦或发育迟缓的儿童的肠道微生物群的演替和组装情况。

因此，这种依赖高收入环境的微生物组数据库的现象，限制了低收入和中等收入国家中个体所产生的营养不良微生物组的解释性（这也是构建本地数据库和谷禾长期追踪重点人群纵向数据的主要原因），这些国家的肠道微生物组特征不太明确。

来自中低收入国家的横断面和短期纵向研究的越来越多的证据揭示了微生物组的差异，这些差异将营养不良与健康生长区分开来。

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儿童发育迟缓的肠道微生物特征

▸ 发育迟缓——多因素驱动

"发育迟缓"是一种慢性营养不良的形式，由多种遗传和环境因素共同驱动。高达30%的发育迟缓发生在子宫内，这可以通过出生体重对发育迟缓风险的强烈影响来证明。

之后一系列环境因素有助于产后线性生长。很少有研究纵向研究健康婴儿与发育不良婴儿肠道微生物组的获取和组装情况。

▸ 横断面研究：肠道菌群特征破坏导致发育迟缓

对马拉维和孟加拉国队列的二次分析发现，微生物组多样性减少和Acidaminococcus（氨基酸球菌）丰度增加分别与发育迟缓严重程度和未来线性生长缺陷相关。

其他一些小型横断面研究已经发现，在一系列中低收入国家队列中，发育不良儿童与健康儿童的粪便微生物组组成存在不同差异。来自中非共和国和马达加斯加的一项更大规模的多点横断面分析发现，发育不良儿童的粪便微生物群中大肠杆菌/志贺氏菌和弯曲杆菌种类丰富，而产生丁酸的种类较少。

▸ 发育迟缓的儿童：小肠细菌过度生长

在发育迟缓的儿童中观察到小肠细菌过度生长的比率较高，其特征是十二指肠中口咽微生物的富集。发现一群来自孟加拉国的发育迟缓儿童的小肠细菌载量与 LAZ 之间呈负相关。韦荣球菌属、链球菌属和Rothia mucilaginosa的十二指肠丰度也与 LAZ 呈负相关。

▸ 肠道菌群的功能潜力——预测儿童生长的指标

对 335 名津巴布韦农村的 1 至 18 个月大儿童的肠道微生物组的组成和功能发育的跟踪发现，肠道微生物组的功能宏基因组组成（而非分类组成），可以预测孩子已达到的线性生长和未来的生长速度，其中 B 族维生素和核苷酸生物合成途径是最具预测性的特征之一。这些数据表明，肠道微生物组的功能潜力是儿童生长的更强大的指标。

来自马拉维的一个纵向队列发现了类似的结果，即 16S 测序无法识别成分多样性、成熟度或物种丰度与 LAZ 之间的关联。秘鲁对 6-24 个月大的儿童（作为营养不良和肠道疾病队列的一部分）进行的一项纵向研究表明，成分多样性与线性生长之间存在一定关联，仅针对出生时发育迟缓的儿童。

该研究组另外一项研究究表明，肠道微生物组可能介导腹泻和弯曲杆菌感染对线性生长的影响。除了肠道微生物组细菌成分的影响之外，发育迟缓婴儿与非发育迟缓婴儿中噬菌体（可以调节微生物组组成的病毒）的丰度也有所不同。

总的来说，发育不良儿童的肠道微生物群与营养良好的儿童不同。然而，这因地理群体而异。因此，目前不存在一致的发育迟缓的组成或功能微生物组特征。

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肠道外营养不良的微生物组

▸ 儿童口腔微生物组与发育迟缓有关

发育迟缓的儿童在十二指肠和粪便中表现出更丰富的口咽微生物，包括唾液乳杆菌，这表明胃肠道的隔室化可能导致营养不良儿童中肠道菌群变化，并通过减少营养吸收而导致生长不良或口腔微生物在其生态位之外的炎症作用。

▸ 怀孕期间母亲的口腔微生物组预测儿童营养不良

牙周炎是一种口腔生态失调疾病，会导致局部免疫反应功能失调，并与低出生体重呈负相关。在怀孕期间的母亲口腔中，Actinomyces naeslundii（内氏放线菌）的相对丰度与出生体重和妊娠持续时间呈负相关，而Lactobacillus casei（干酪乳杆菌）则呈正相关，两者都强烈预测儿童营养不良。

▸ 早产的阴道微生物组，与新生儿低出生体重和随后的发育迟缓密切相关

高度多样化、缺乏乳杆菌的阴道微生物群与西方地区的早产以及撒哈拉以南非洲地区新生儿 LAZ 的减少密切相关。阴道微生物组的改变很可能与早产的经典感染触发因素同时发生，包括绒毛膜羊膜炎、细菌性阴道病和泌尿生殖感染，从而导致泌尿生殖环境炎症，这些共同可能限制胎儿生长或引发早产。

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儿童消瘦的肠道微生物特征

▸ 消瘦及其分类：营养不良形式的反映

消瘦是营养不良的一种形式，可以反映慢性营养缺乏和急性疾病，通常与发育迟缓同时发生。

消瘦可分为中度[中度急性营养不良(MAM)]或重度[严重急性营养不良(SAM)]，取决于 WHZ 阈值、中上臂围 (MUAC) 和/或水肿的存在。

▸ 水肿性SAM、非水肿性SAM、复杂SAM

SAM 还以两种主要形式存在：

• 水肿性 SAM（以前称为恶性营养不良）
• 非水肿性 SAM（以前称为消瘦症）

如果出现急性感染、食欲不振、休克或水肿（也称为复杂 SAM）。

患有水肿性和非水肿性 SAM 的儿童具有不同的临床结果，其中非水肿性 SAM 儿童在某些情况下接受 SAM 住院治疗后表现出更高的死亡率和再入院率。

尽管治疗 SAM 的营养疗法有所改进，但需要住院治疗的复杂 SAM 的死亡率在 10% 至 40% 之间，而生长缺陷可能会持续长达7年，此外，日后认知缺陷和慢性病风险也会增加。

▸ 在SAM 儿童肠道中肠道微生物组具有影响力

患有 SAM 的儿童肠道微生物多样性降低，肠杆菌科细菌增多，而与健康生长一致的双胞胎相比，SAM不一致的双胞胎肠道病毒组受到干扰。

▸ 年龄微生物群Z评分——微生物群成熟度指标

2014 年，孟加拉国的一项具有里程碑意义的研究创建了微生物群成熟度指标，称为年龄微生物群Z评分(MAZ)，该评分在 SAM 儿童中显着降低，并且与术后营养恢复的人体测量指标高度相关。这项研究和最近的后续研究使得所谓的微生物组生态群得以细化，该生态群由 15 种细菌类群组成，这些细菌类群在不同地理环境中在生命的头 2 年中表现出一致的共变，可用作微生物群落的指标。

不成熟的微生物组发育并衡量MAM 或 SAM 后微生物组的恢复程度。根据 MAZ 的评估，标准治疗性往往只能暂时恢复微生物组的成熟度，表明 MAZ 可能有潜力作为未来 MAM/SAM 复发的指标，或者针对肠道微生物组的营养疗法可能有助于营养恢复。

事实上，这些微生物群成熟度指标为 MAM 中新的微生物群导向营养干预措施提供了信息，在试点研究中，与标准治疗食品相比，这些干预措施在更大程度上改善了营养恢复。

▸ 在水肿性SAM 和非水肿性 SAM 儿童差异

这可能部分解释了他们营养恢复的差异。与水肿性SAM儿童相比，非水肿性 SAM 儿童的α多样性显著降低，并且与普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、毛螺菌科 (Lachnospiraceae) 、瘤胃菌科(Ruminoccoaceae)相对丰度的减少有关。

总的来说，与健康成长的儿童相比，SAM 儿童的微生物组始终不成熟且多样性降低。这种失调的微生物组可能是急性营养状态以及与治疗相关的合并症和抗生素治疗的结果。

03
微生物介导的生长途径

如上所述，越来越多的人类观察研究证据表明，营养良好和营养不良的儿童之间的微生物组组成存在差异。

临床前和临床研究已开始揭示，生命早期肠道微生物群紊乱可能导致儿童生长不良的病理生理机制。其中包括肠道微生物组对免疫、新陈代谢、肠道功能和内分泌信号传导等途径的影响（如下图）。

doi.org/10.1146/annurev-nutr-061121-091234

下面我们逐一来了解营养不良的微生物群带来的多方面影响。

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肠道结构和功能

共生肠道微生物群的存在，对于生命早期肠道屏障的正常结构、功能和转录发育至关重要。临床前研究的大量证据表明，无菌小鼠幼崽表现出肠道屏障成熟延迟，这与自发性结肠炎、更容易肠道感染和营养吸收不良有关。

生命早期长期接触肠道病原体会破坏肠道结构和功能。环境肠道功能障碍（EED）是一种胃肠道现象，在营养匮乏的环境中很常见，并且经常在营养不良的儿童中观察到（我们以前也专门写过儿童EED的文章）。

▸ 什么是环境肠道功能障碍（EED）？

EED 通常是亚临床的，局限于小肠，其特征是肠道通透性增加、绒毛萎缩和变钝、粘膜屏障变化、吸收不良、局部炎症和隐窝伸长。屏障功能的丧失还导致微生物及其产物（最常研究的是脂多糖）从肠道转移到体循环中，从而刺激全身炎症。据推测，营养吸收不良、肠道炎症和慢性全身炎症的结合会阻碍儿童的健康成长。

▸ 环境肠道功能障碍（EED）与什么相关？

EED 通常归因于在水、环境卫生和个人卫生 (WASH) 较差的环境中长期接触肠道病原体。然而，在此类环境中改善怀孕期间和早期生活中的 WASH 的大型随机试验未能减少幼儿 EED 的常见生物标志物，这可能是由于同时未能减少其肠道病原体携带。

除了病原体携带之外，共生微生物组的破坏也可能导致 EED。对611 名儿童（ 6、18 和 30 个月大）大型分析发现，微生物群多样性/成熟度与 EED 的三种生物标志物之间存在负相关：

• 钙卫蛋白
• α-1-抗胰蛋白酶
• REG-1B

表明肠道微生物群的不成熟可能会导致肠道炎症和屏障功能障碍。特定菌群的丰度升高，包括Megasphaera、Mitsuokella、Sutterella也与 EED 有关。

注：REG1B，Regenerating family member 1 beta 是一种蛋白质，它是一种由胰腺细胞产生的蛋白质，在胰岛细胞再生和胰岛功能调节中起着重要作用。

REG1B在胰腺细胞再生过程中被表达，且参与了胰岛细胞增殖和分化，对胰岛细胞的生长和修复有促进作用，在胰岛素分泌和血糖调节中发挥一定的调节作用。

EED 动物模型有助于深入了解可能驱动该疾病表型的机制。一些模型能够通过应用低蛋白饮食和 LPS 或吲哚美辛等肠道损伤来复制 EED 的某些方面。

注：吲哚美辛：用于治疗关节炎，癌性疼痛，痛风，滑囊炎、肌腱炎及肩周炎等非关节软组织炎症；可用于高热的对症解热，恶性肿瘤引起的发热或其他难以控制的发热。

▸ 肠道微生物对 EED 的潜在贡献

利用异常微生物状态和改变的营养环境之间相互作用的新模型已经成功地概括了几种 EED 表型。例如，肠道生理学和微生物组通过血管紧张素 I 转换 2 酶 (ACE2) 的表达联系起来。

注：ACE2是一种在分化上皮细胞的管腔表面表达的蛋白质。

与野生型小鼠相比，缺乏 ACE2 的小鼠在受到DSS攻击时，表现出类似 EED 的病理学、氨基酸代谢紊乱和肠道微生物组紊乱。DSS 攻击期间的 EED 表型可以在从 ACE2 缺陷小鼠进行粪便移植后转移到野生型动物中，这表明微生物群被破坏。

注：DSS，右旋糖酐硫酸钠，一种破坏肠上皮屏障并导致结肠炎的刺激物

膳食色氨酸及其代谢物烟酰胺可以通过哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 活性刺激抗菌肽的产生，从而挽救 ACE2 缺陷小鼠的表型，从而维持微生物组稳态。

▸ 微生物结合营养物质影响EED

低蛋白、低脂肪饮食会导致小鼠小肠微生物群遭到破坏，其特点是小肠内物种丰富度升高，此外拟杆菌门和变形菌门也会扩张。

将营养不良的饮食与拟杆菌和大肠杆菌结合起来作者产生了 EED 的表型，包括肠道通透性、绒毛和隐窝萎缩增加、空肠细胞因子 （IL-6 和 MCP-1）释放到腔内增加，以及细菌对小肠上皮细胞的粘附增加。这种表型依赖于微生物组的改变和营养不良的饮食，这表明 EED 表型是复杂的微生物与营养物质相互作用的结果。

总体表明，肠道微生物群破坏在营养不良相关肠道功能障碍的病理学中具有潜在的因果作用。

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感 染

▸ 腹泻和有症状的呼吸道感染与发育迟缓和消瘦有关

关于腹泻和儿童营养不良的大型多中心研究的有力证据表明，肠道病原体的高负担与生命早期生长不良有关。

健康且多样化的肠道微生物群通过生态位排除提供针对肠道病原体的定植抵抗力。因此，受损的肠道微生物组可能为病原体定植提供了环境。

肠道微生物组也可能介导远处部位的感染易感性，包括肺部。因此，生命早期健康肠道微生物组可能有助于在卫生条件差的环境中抵抗病原体的定植，从而防止感染负担和相关的生长不良。

▸ 发育迟缓：肠道菌群多样性减少——预示腹泻发病率的增加

来自秘鲁的发育不良儿童在生命的前两年表现出肠道微生物组多样化轨迹受损。在此期间，发育迟缓的儿童的微生物多样性显着减少，腹泻后多样性的恢复也较慢。因此，肠道微生物组的组装受损可能会加剧感染-发育迟缓的循环。

来自同一队列的一项研究发现，弯曲杆菌的携带与肠道微生物群的改变有关。此外，肠道微生物组内与弯曲杆菌携带相关的物种与 LAZ 的减少独立相关，这表明肠道微生物组组成受损会促进病原体定植和并发生长缺陷。

▸ 营养不良：微生物组对病原体定植产生影响

与营养良好的小鼠相比，由营养不良饮食和肠道微生物群紊乱引起的 EED 小鼠模型对感染的敏感性更高，这表明与营养不良相关的微生物群破坏可能会导致病原体定植和感染负担。

蓝氏贾第鞭毛虫感染后生长缺陷的易感性也取决于动物模型中的肠道微生物组。人类研究报告称，贾第鞭毛虫和相关的肠侵袭性病原体，除了那些涉及粘膜破坏的病原体外，对全身炎症、肠道炎症和生长受损具有最深远的影响。

在小鼠中，贾第鞭毛虫与小肠中的肠杆菌科细菌相互作用，以限制蛋白质营养不良期间的生长，这种作用在用没有抗贾第鞭毛虫活性的抗菌药物治疗后消失，表明失调的微生物群在此过程中发挥着关键作用。

这种相互作用表明特定的病原体或病原体依赖于共生肠道微生物群的成员来定殖和增殖。这在人类发育迟缓研究中很明显，即肠杆菌科细菌和拟杆菌目细菌之间的交叉喂养与儿童发育迟缓有关。

▸ 在体外，肠杆菌科和拟杆菌目之间协同生长

特别是在蛋白质和铁含量低的营养不良条件下。在这种情况下拟杆菌属利用饮食和粘蛋白衍生的糖和肠杆菌科细菌提高铁的生物利用度，铁是特定病原体增殖所必需的微量营养素。

拟杆菌科和肠杆菌科在营养不良的儿童中具有很强的相关性，但在营养良好的儿童中则没有。另一种拟杆菌属的脆弱拟杆菌，还依赖周围的微生物群来诱导小鼠的生长效应。含有bft毒素的脆弱拟杆菌的产肠毒素菌株会导致无菌小鼠体重减轻和能量代谢受损，这些小鼠被来自发育迟缓儿童的微生物群定植，但对于那些被来自营养良好儿童的微生物群定植的小鼠则不会。

这些数据表明，病原体和感染对儿童营养不良的影响可能依赖于共生肠道微生物群的组成和功能，在儿童营养不良患病率高的环境中减少病原体负担的策略除了考虑病原体负担外，还必须考虑共生微生物群。

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宿主和微生物代谢

营养不良儿童的宿主蛋白质、脂肪和能量代谢紊乱早已有报道。然而，肠道微生物组的代谢能力大大扩展了哺乳动物宿主的生物转化能力，扩大了可加工底物的多样性，并增加了宿主接触的分子范围。

许多微生物衍生的代谢物可以在肠道和肠壁中发挥局部作用，并且在吸收后还可以影响周围组织中的宿主过程。因此，儿童早期肠道微生物组的变化可能会通过改变提供给儿童的代谢副产物和宿主代谢途径本身来影响代谢表型，从而影响生长。

▸ 成熟度与微生物代谢

与用于绘制儿童微生物组成熟度的MAZ评分类似，代谢成熟度模型，称为年龄表组 Z 评分 (PAZ)，是根据秘鲁、坦桑尼亚和孟加拉国儿童的尿液样本构建的，并用于追踪生化年龄及其与生长的关系。用于计算 PAZ 的八种代谢物中的三种——对甲酚硫酸盐 (pCS)、苯乙酰谷氨酰胺 (PAG) 和马尿酸，与肠道微生物代谢相关。

有趣的是，与未生长受限的婴儿相比，生长受限的婴儿早在出生后 3 个月就出现生化不成熟（即，其生化年龄低于实际年龄）。这凸显了微生物群在宿主整体代谢能力发展及其对生长的后续影响中的重要性。

健康肠道微生物群的一个主要功能是发酵宿主无法消化的膳食底物。在母乳喂养期间，这主要涉及HMO的微生物消化。患有发育不良婴儿的母亲的母乳中 HMO 含量明显较低，结构相似的牛乳低聚糖可以恢复营养不良模型中小鼠的生长。

然而，这种效果取决于微生物群，因此补充乳寡糖后，无菌小鼠的生长不会恢复。断奶后，肠道微生物群转向不可消化的碳水化合物、抗性淀粉、粘蛋白和蛋白质的代谢。

▸ 糖分解产生短链脂肪酸，满足能量需求

糖分解活性（即碳水化合物的分解）的主要最终产物是短链脂肪酸。这些都有助于宿主日常的能量需求。丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，提供其所需能量的 80%，而乙酸盐在肌肉等全身区域代谢，丙酸盐在肝脏中用于产生 ATP。

这种微生物活动提供了一种从饮食中释放能量的机制，可用于支持生长。此外，短链脂肪酸还具有其他有益作用，例如降低结肠 pH 值以增强对潜在病原体的定植抵抗力并提高矿物质吸收。此外，丁酸盐已被证明可以通过增加 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 活性和紧密连接蛋白的组装来促进肠道屏障的发育。

▸ 营养不良：从碳水化合物发酵和短链脂肪酸生产转向蛋白水解代谢

例如，与营养良好的儿童相比，印度尼西亚中度营养不良儿童的粪便丙酸盐和丁酸盐含量较低，粪便 pH 值较高。

在营养不良的猪模型中，肠道微生物组产生的丁酸盐较少，并且与肝脏脂肪酸代谢（β-氧化）减少有因果关系。同样，在对巴西东北部儿童进行的代谢组学研究中，发育不良的婴儿排出了更多由微生物降解氨基酸而产生的微生物-宿主共代谢物。

其中包括 pCS 和 PAG，它们分别源自酪氨酸和苯丙氨酸的微生物分解。营养不良病原体相关的EED导致肠道吸收不良可能会推动这一观察。这增加了小肠中氨基酸的可用性，从而导致发育不良儿童中的小肠细菌过度生长，并增加到达结肠进行细菌代谢的氨基酸。

▸ 营养不良：微生物群与发育中的宿主竞争氨基酸

有趣的是，虽然 SCFA 促进上皮屏障完整性，但 pCS 被发现会损害它，可能导致营养不良个体中观察到的肠漏表型。

此外，pCS由艰难梭菌和其他病原体产生，限制肠道微生物群的生物多样性。可能导致营养不良婴儿中观察到的微生物群失调。另外两种氨基酸代谢物，吲哚乳酸和N-乙酰谷氨酸，分别源自色氨酸和谷氨酸代谢，在来自孟加拉国的一组儿童中，它们与 2-24 个月龄之间的线性和体重生长指标呈正相关。长双歧杆菌也与生长呈正相关，它编码了参与这些化合物生产的大部分微生物代谢途径，这些化合物可能有助于支持早期生命的生长。

▸ 膳食胆碱的微生物分解增加还导致蛋白质营养不良和发育迟缓

在蛋白质缺乏的小鼠模型中，尿胆碱减少，而胆碱代谢的微生物产物三甲胺和二甲胺增加。

同样，在马拉维儿童中，血清中三甲胺-N-氧化物（TMAO）与胆碱的比率与线性生长障碍呈正相关。

胆碱和甜菜碱排泄量降低与巴西婴儿发育迟缓有关。胆碱的可用性不仅对于肌肉获得很重要，对于S-腺苷甲硫氨酸 (SAMe)的生成也是必要的，而 S-腺苷甲硫氨酸 (SAMe) 是 DNA 甲基化和发育的关键。

重要的是，胆碱是骨骼肌的必需营养素以及神经发育和大脑功能。胆汁酸是宿主肝脏和肠道微生物群组合代谢产生的代谢物的一个例子，在消化中发挥重要作用。

初级胆汁酸，例如胆酸和鹅去氧胆酸，在肝脏中合成，然后通常与甘氨酸或牛磺酸结合，并分泌到胆汁中。释放到肠道后，一小部分胆汁酸可以到达结肠，在那里微生物群将它们分解并转化为次级胆汁酸，例如脱氧胆酸。这些修饰的胆汁酸可以通过粪便排出或再循环回肝脏。

与没有 EED 的儿童相比，患有 EED 的儿童的血清总胆汁酸含量较低，其中牛磺鹅去氧胆酸、牛磺鼠胆酸和甘氨酰去氧胆酸存在特定差异。除了消化之外，胆汁酸在代谢调节中也发挥着重要作用。通过充当全身表达的受体（例如 FXR、PXR、VDR 和 TGR5）的配体，胆汁酸可以调节多种宿主途径和功能的表达，例如能量稳态、葡萄糖和脂质代谢。

▸ 这些细菌相关代谢物还具有抗菌特性，既能抑制又能促进特定病原体的生长

例如，胆汁酸代谢的变化，特别是细菌胆汁盐水解酶活性，被认为是隐孢子虫卵囊排泄的重要触发因素。此外，观察到未患阿米巴病的儿童粪便中次级胆汁酸、脱氧胆酸的含量较低。研究表明，给小鼠注射这种胆汁酸足以增加粒细胞-单核细胞祖细胞的数量，并提供针对阿米巴病的保护。这表明胆汁酸可能在预防营养不良环境中常见的不同肠道感染和对这些感染的易感性方面发挥潜在作用。

▸ 从微生物代谢，到宿主代谢的改变

除了微生物代谢的改变外，在营养不良的儿童中还观察到宿主代谢的改变，这可能部分是由菌群失调引起的。例如，从发育迟缓儿童的小肠中分离出的口腔微生物在体外和体内模型中会损害脂质吸收，从而提供小肠微生物组和小肠细菌过度生长在营养不良中的潜在因果作用。

肠道屏障功能的丧失会导致微生物群及其产物（包括脂多糖）从肠道进入体循环的易位增加。LPS 易位可导致慢性全身炎症，从而通过吲哚胺 2,3-双加氧酶诱导激活色氨酸-犬尿氨酸途径。事实上，秘鲁和坦桑尼亚儿童的血浆犬尿氨酸与色氨酸 (K:T) 比率与血浆 LPS 和 LPS 结合蛋白 (LBP) 相关，并且还与线性增长缺陷相关。

扩展阅读：

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

犬尿氨酸途径的激活可以抑制炎症并促进耐受性，但可能会失调色氨酸途径，而色氨酸途径对于血清素的产生以及 NAD +和烟酰胺的生成非常重要，而后者是生长的关键。免疫耐受性的增加也可能对增强对病原体的有效反应产生影响，这也可能受到色氨酸剥夺的影响，并可能导致此类感染在营养不良的肠道中持续存在。

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内分泌反应

儿童营养不良与内分泌信号中断有关，包括介导食欲和能量代谢的瘦素和生长素释放肽，以及共同构成生长轴的GH 和IGF-1 。

发育迟缓儿童与非发育迟缓儿童相比，在童年后期血浆 IGF-1 较低以及生命的前 18 个月，一种与慢性炎症相关的现象。

▸ 瘦素水平低可预测SAM儿童的死亡率

新数据表明，肠道微生物组直接和间接影响肠道局部激素的产生，例如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，并通过介导瘦素、生长素释放肽和 IGF-1 的产生来系统地进行，每一个都调节新陈代谢和营养状况。

▸ 微生物组→产生SCFA→GLP-1 的产生→抑制胰高血糖素原的表达

GLP-1 是一种肠道源性激素，负责刺激胰岛素分泌、减少胃排空和增加饱腹感，从而影响新陈代谢和营养状况。

在没有微生物组的情况下，在无菌小鼠中，GLP-1 的产生在一种假设的适应性机制中升高，当微生物组被破坏或不存在时，GLP-1 的产生会增加营养物质的吸收，而 SCFA 给药可以逆转这种效应。

▸ 微生物衍生的SCFA也会影响 IGF-1 的产生

IGF-1 在肝脏和脂肪组织中产生，影响骨形成、骨量和骨骼生长，尤其是在生命早期。当无菌小鼠被微生物定植时，血浆中血清 IGF-1 的浓度会增加。

同样，抗生素的使用会降低 IGF-1 浓度，而补充 SCFA 可恢复抗生素治疗期间 IGF-1 的浓度。不产生短链脂肪酸的细菌种类也可以通过刺激生长轴来刺激实验动物的生长。植物乳杆菌的特定菌株可恢复果蝇和小鼠的线性生长、股骨长度、IGF-1 产生和活性以及外周组织对 GH 的敏感性。

植物乳杆菌WJL ( Lp WJL ) 菌株对 IGF-1 产生和生长的活性取决于肠上皮细胞中含有核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白 2 (NOD2) 的刺激。

▸ 肠道共生细菌还可以防止感染时的肌肉萎缩

共生大肠杆菌在骨骼肌中维持 IGF-1 信号传导，独立于宿主代谢、热量吸收或炎症，从而防止肠道或肺部感染后肌肉萎缩。

▸ 与饱腹感和新陈代谢有关的激素与特定共生菌群丰度相关

在动物模型中，双歧杆菌和乳酸菌丰度与瘦素浓度呈正相关，而生长素释放肽则与拟杆菌和普雷沃氏菌丰度呈正相关。

在营养不良模型中，生长素释放肽水平还与双歧杆菌、乳酸菌和球状球菌-直肠真杆菌呈负相关。一项针对 6 至 24 个月大的冈比亚儿童（ n = 60）的横断面观察队列研究发现，严重营养不良儿童的肠道微生物群与代谢激素浓度之间存在许多密切相关性，使用网络分析模拟肠道微生物组和激素相互作用。埃希氏菌/志贺氏菌通过其与生长素释放肽和生长素释放肽受体的相互作用，在区分健康对照和营养不良患者方面具有高度预测性，而粘膜乳杆菌与瘦素/瘦素受体之间的相互作用也对营养不良和营养良好的儿童具有高度区分性。肠杆菌科细菌和 IGF-1 的相互作用也区分了 MAM 和 SAM。

这些相互作用可能是双向的，瘦素可以刺激粘蛋白的产生并改变肠道微生物组的组成，而特定的产生脂多糖的肠杆菌科细菌的炎症活性可能会损害 IGF-1 和 GH 信号传导。

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免疫与炎症

微生物群在整个生命过程中与宿主免疫系统保持着相互的、动态的沟通，而这种沟通会因营养不良而被破坏。

越来越多的证据表明，营养不良的儿童在免疫学上与营养充足的同龄人不同，胸腺较小，免疫细胞组成和分布在质量和数量上不同，全身和肠道环境中的促炎介质长期升高，以及由不利因素驱动的免疫基因上的表观遗传标记。

产前和产后暴露。迄今为止，大多数营养不良儿童的免疫表型都是在感染和病原体携带的背景下进行研究的。然而，新出现的数据表明，肠道微生物组内共生和条件致病微生物的多样性可能会驱动营养不良儿童的独特免疫表型，而与病原体无关。

▸ 营养不良引起的肠道炎症的特征——EED生物标志物

例如钙卫蛋白和髓过氧化物酶，这些生物标志物是由肠道组织中微生物激活的先天免疫细胞产生的，这些细胞可能会被破坏的肠道微生物组激活。

EED 动物模型表明，营养缺乏的小鼠与营养充足的小鼠相比，肠道菌群失调会导致小肠上皮内淋巴细胞数量增加和促炎细胞因子分泌增加。尽管空肠免疫激活增加，但营养缺乏的动物在肠道内抑制鼠伤寒沙门氏菌感染的能力较差，导致细菌传播到脾脏和肝脏，并导致肝脏分泌促炎介质。

▸ 儿童营养不良还与慢性全身炎症有关

尽管反复出现症状的感染可以引发全身炎症表型，但小鼠模型表明，在没有明显感染的情况下，肠道微生物群和/或其成分系统性扩散到功能失调的肠道屏障进入循环也可能发生这种情况，如 EED 中观察到的那样。

与营养充足的幼鼠相比，断奶后采用缺乏蛋白质、铁、锌的饮食的健康小鼠出现了微生物群失调和体重减轻，这与向结肠给药时未能含有脂多糖有关；全身、盲肠和结肠（但不包括回肠）促炎细胞因子升高；在没有感染的情况下，LPS 攻击后促炎细胞因子的分泌增多。

在该模型中，通过针对革兰氏阴性（LPS 阳性）而非革兰氏阳性（LPS 阴性）共生体的抗生素治疗，使体重增加和促炎性免疫反应的差异正常化。

该模型中抗生素治疗效果的选择性支持了对革兰氏阴性微生物群成分的播散性促炎性免疫反应的作用，这些微生物群成分从肠道转移到循环系统中，从而导致营养不良的体重和身高缺陷。

由微生物易位驱动的慢性全身炎症可能影响人体测量的一种方式是通过抑制生长因子信号传导和骨/骨骼肌生长。来自动物研究的证据表明，依赖于微生物群代谢的唾液酸化HMO会增加成骨细胞驱动的骨形成，并且该过程是由 Th2 极化免疫反应介导的，即增加大肠中的嗜酸性粒细胞募集和嗜酸细胞趋化因子浓度。

中低收入国家儿科队列研究一致的证据表明，炎症介质也与IGF-1呈负相关。

注：前面讲过，营养良好和营养不良的儿童之间存在激素差异，尤其是与生长[生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)] 和食欲调节（瘦素和生长素释放肽）相关的激素差异。

包括 sCD14、补体蛋白 2、巨噬细胞炎症蛋白 1B 和 LBP 在内的炎症介质与SAM入院后康复儿童的体重和/或 MUAC 增加呈负相关。

▸ 炎症介质对生长的直接影响

无菌小鼠持续过度表达促炎细胞因子 IL-6 和循环 IGF-1 减少，生长速度较慢，并且比非无菌同窝小鼠小 30-50%，这种表型可以通过给予 IL-6 来部分挽救。

研究发现，IL-1β 和TNFα 与 IL-6 一起下调人肝细胞中生长激素受体 (GHR) 的表达、通过细胞因子信号传导抑制因子 3 (SOCS3) 产生的 GH 信号传导以及 IGF-1 的产生体外细胞系和小鼠肝脏体内细胞系。

▸ 微生物群：或将使炎症驱动的生长缺陷正常化

在一项以豆类为基础的治疗性营养的临床试验中，已经探索了将微生物群作为使炎症驱动的生长缺陷正常化的一种手段的潜力，该营养旨在增强营养不良的孟加拉国儿童肠道微生物组的多样性和成熟度。

与之前的观察结果一致，30 名 SAM 儿童在基线时可以通过血浆蛋白质组与 21 名健康儿童区分开来，该血浆蛋白质组与较低的骨化和成骨细胞分化以及较高的急性期炎症反应有关，包括 C 反应蛋白 (CRP)、IL- 6、促炎核因子 kappa B (NF-κB) 信号通路中的中间蛋白。干预后，尽管证据表明总体肠道病原体携带或绝对粪便微生物群多样性存在差异，但 WHZ 和微生物群成熟度有所增加；这些变化与血浆蛋白质组向健康生长和减少炎症特征的转变有关，表明肠道微生物组针对性的干预措施可以减少营养不良相关的炎症。

菌群失调引起肠道和全身炎症的能力也可能取决于抗体介导的肠道微生物组成的控制。肠道中的分泌性免疫球蛋白，特别是免疫球蛋白 A (IgA)，选择性地结合微生物组成分，从而调节微生物组组成。

扩展阅读：

IgA：对抗病原菌，帮助共生菌定植的“重要开关”

▸ 发育不良：IgA靶向的细菌比例更高

研究发现，与来自马达加斯加和中非共和国的非发育迟缓对照儿童相比，发育不良儿童的粪便中 IgA 所靶向的细菌比例更高。除了 IgA 靶向肠道微生物群的数量差异外，IgA 还靶向健康儿童与 SAM 儿童不同的肠道微生物子集。其中 IgA 倾向于靶向SAM 儿童中的肠杆菌科细菌，同时针对健康儿童中更广泛的共生生物。

从患有 SAM 的儿童身上提取的IgA +微生物群在移植到小鼠体内时会诱发类似 EED 的病理学和全身炎症，这种效应依赖于营养不良的饮食。

在另一个模型中，给小鼠喂食低蛋白、低脂肪饮食，并进行或不进行细菌灌胃来模拟 EED，这些小鼠的 IgA 对乳杆菌属的靶向作用受损。尽管空肠中乳酸杆菌的相对丰度、粪便 IgA 总量以及 IgA 目标细菌总数的百分比与营养良好的对照组相似。

这些差异是由于乳杆菌碳水化合物代谢对饮食变化的适应，而不是 IgA 丰度或亲合力的差异。总的来说，这些观察结果强调了肠道屏障处免疫-微生物群相互作用的可塑性，有证据表明，微生物群和组织驻留免疫细胞的适应可能会损害 EED 中微生物及其抗原的免疫介导遏制，从而导致生长缓慢。

▸ 营养不良儿童的口服疫苗反应受损并反映营养不良中存在的一些免疫缺陷

小鼠模型为营养不良时微生物组失调如何损害口服疫苗的免疫原性提供了一些线索。然而，这些范式需要在人类队列研究中进一步探索。

在针对产肠毒素大肠杆菌(ETEC)进行初免加强口服疫苗接种后，由于饮食缺乏和大肠杆菌粘附定植而诱导出现 EED 样表型的小鼠，其小肠中的疫苗特异性 CD4 + T 细胞较低，且疫苗水平较低-相对于饲喂营养充足饮食的小鼠和饲喂营养不足或充足饮食的未定植小鼠的特异性 IgA。这些差异取决于微生物群，因为 ETEC 定植小鼠的小肠疫苗特异性 T 细胞数量在广谱抗生素治疗 3 周后恢复正常。

EED 表型中疫苗反应受损是由于微生物群依赖性 RORγT + FOXP3 +Treg 的扩张，这些细胞能够抑制小肠中的疫苗反应；小肠中疫苗特异性 CD4 + T 细胞增殖和 IgA 丰度得到恢复，并且在有条件地消耗 Tregs 后体重增加百分比增加。

总的来说，这些研究为微生物群靶向疗法如何恢复营养不良儿童受损的免疫表型（包括受损的疫苗反应）提供了概念证明，但也强调了固有的免疫和微生物异质性，在设计转化研究和人群时应考虑到这一点。

04
营养输入对肠道微生物组的影响

许多研究开始探索食物或食物成分对整个童年时期肠道微生物组的影响。

纳入的试验采用了涉及天然食品的干预措施；微量营养素补充或强化；食品成分，例如牛乳脂肪球膜（MFGM）；以及特殊配方食品，例如早期限量配方食品（ELF）、即用治疗食品、即用补充食品（RUSF）和脂类营养补充剂（LNS）。

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母乳和配方奶

母乳

纯母乳喂养的婴儿往往含有较高比例的双歧杆菌和乳酸菌属。与配方奶喂养的婴儿相比，他们的肠道微生物组往往含有更高丰度的潜在致病菌，例如变形菌门成员。

双歧杆菌属丰度更高对婴儿健康有益，而肠球菌属的比例较高与不良的健康结果相关。

从瓶子中挤出的母乳，与潜在病原体的富集和双歧杆菌的消耗相关。

▸ 母乳是一种复杂的基质，有助于双歧杆菌定植

母乳含有许多成分，包括乳糖、400 多种不同的脂肪酸、蛋白质（乳清）、核苷酸、维生素、矿物质、乳脂肪球 (MFG) 、HMO等。

HMO 可以与牛奶中的其他化合物（例如糖复合物）结合，形成母乳聚糖 (HMG)，其完整地到达婴儿结肠并驱动细菌定植，特别是双歧杆菌的定植。

HMG 逃脱肠道消化并转运到结肠，进入那里常驻双歧杆菌的发酵循环，使这些物种能够增殖并在 HMO 的双歧杆菌效应的过程中占据主导地位。特别是，婴儿双歧杆菌(ATCC 15697) 、短双歧杆菌、长双歧杆菌和双歧双歧杆菌(PRL2010) 在婴儿期占主导地位，是更健康肠道微生物组的标志。

▸ 母乳本身也含有细菌

在几组哺乳期妇女中，发现母乳样本最常见有葡萄球菌、链球菌和假单胞菌，其他分类单元因女性和环境而异；这些细菌可能有助于在婴儿肠道中播种。

配方奶

▸ 配方奶与对肠道微生物群的潜在负面影响有关

a ) pH 值的变化，导致大肠杆菌和沙门氏菌等细菌过度生长，从而破坏肠道完整性，可能是由于蛋白质类型和含量的差异

b ) 牛乳中缺乏母乳中存在的游离氨基酸和某些生物活性化合物。

食用牛奶配方奶粉的婴儿往往具有较高的肠道微生物多样性和丰富的厚壁菌门、梭状芽胞杆菌、肠球菌属、肠杆菌科和拟杆菌属和双歧杆菌属的丰度较低。

在配方奶喂养的婴儿中存在的双歧杆菌属中，有更多的青春双歧杆菌和假链状双歧杆菌，这两种细菌都与成人肠道微生物群有关。

▸ MFGM 对肠道菌群的影响：嗜血杆菌水平较低

MFGM （牛乳脂肪球膜）因其在婴儿肠道成熟、免疫以及大脑结构和功能中的潜在作用而受到关注。MFGM 源自乳腺上皮，包含 60% 蛋白质和 40% 脂质，使 MFG 稳定为乳液。为了复制母乳，婴儿配方奶粉中添加了牛 MFGM。

在 2 至 6 个月龄期间，MFGM 配方奶粉组的几种氨基酸及其分解产物的含量较低，乳酸和琥珀酸的含量也较低。12 个月时，MFGM 组的婴儿嗜血杆菌水平较低与接受标准配方奶粉的婴儿相比，该属含有多种病原体。

然而，与母乳喂养（非随机）参考组相比，MFGM 配方奶粉组的微生物群与标准配方奶粉组的微生物群更相似，因此，将 MFGM 和标准组的结果汇总进行分析，并与来自 MFGM 配方奶粉组的结果进行比较。

▸ ELF：改善健康的同时，尽量不破坏肠道菌群

母乳和婴儿配方奶粉中乳清蛋白和酪蛋白的含量各不相同。婴儿配方奶粉中牛奶的比例较高，较难消化。水解牛奶可以提高其消化率，水解牛奶用于早期限量配方食品（ELF），用于纯母乳喂养的新生儿作为干预措施，以增加肠内摄入量并避免并发症，例如胆红素血症或脱水。

与纯母乳喂养相比，ELF 不会导致α 多样性或群落结构出现显着差异，也不会导致乳杆菌丰度降低或更高丰度的梭状芽胞杆菌。这些发现表明，ELF 可能有助于改善体重大幅减轻的新生儿的健康，同时不会对肠道微生物群产生不利影响。

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常量营养素

碳水化合物

碳水化合物包括简单的单糖和二糖以及复杂的寡糖和多糖，例如淀粉和纤维素。简单的糖在小肠 (SI) 中被消化和吸收，而复杂的或非血糖碳水化合物在到达结肠之前仍未被消化。

后者已被证明可以通过聚糖的降解来调节肠道微生物群，特别是以纤维和寡糖的形式。

关于单糖对肠道微生物群影响的研究有限，因为它们通常不会到达大肠；更常见的是针对人工甜味剂影响的研究或高糖、高脂肪的西方饮食的组合对肠道微生物群的影响。

注：单糖，如葡萄糖、半乳糖和果糖；二糖，例如乳糖、蔗糖、麦芽糖和海藻糖；和糖醇（多元醇）

▸ 果糖

一项小鼠研究中，果糖可以逃避肠道吸收并到达结肠，从而降低多形拟杆菌的丰度。

在一项针对 12-19 岁青少年的队列研究中，高果糖摄入量与真杆菌和链球菌含量降低有关，而这些细菌被认为有利于碳水化合物代谢。这些研究的结果提供了一些证据，证明在随机试验中检查单糖对人类肠道微生物组的影响是有益的，这些试验尚未在儿童中进行。

▸ 复杂碳水化合物

包括寡糖、多糖和膳食纤维，可以起到益生元的作用，被定义为“被宿主微生物选择性利用并赋予健康益处的底物”。这些分子不会被人类消化，而是被完整地运送到结肠，在那里微生物可能会代谢和发酵它们。

碳水化合物益生元包括HMO、低聚果糖、低聚半乳糖、甘露低聚糖、低聚木糖和膳食纤维，例如不溶性纤维，包括纤维素和半纤维素，例如β-葡聚糖(来自燕麦)。碳水化合物益生元还包括可溶性纤维，例如果胶和菊粉，两者都是微生物发酵罐的底物，包括长双歧杆菌亚种、婴儿杆菌、拟杆菌、拟杆菌、乳杆菌和普氏粪杆菌。

▸ 益生元通过直接机制发挥作用

简而言之，结构与宿主聚糖相似的碳水化合物分子可以直接阻断与宿主细胞的粘附；β-葡聚糖可以与吞噬细胞和自然杀伤细胞上的受体结合，引发中性粒细胞的吞噬作用；

菊粉型果聚糖可以通过 Toll 样受体、C 型凝集素受体和半乳糖凝集素作为肠道树突状细胞的受体，诱导抗炎细胞因子。

▸ 益生元可以间接地选择有益共生细菌的增殖

其代谢副产物可以直接影响肠道环境或宿主基因表达。例如，与潜在致病性大肠杆菌和梭菌相比，双歧杆菌属、拟杆菌和厚壁菌门中的物种将到达结肠的未消化碳水化合物发酵成微生物副产物，宿主或其他共生细菌可以将其用作底物。

▸ 麸皮添加：微生物群的变化因基线饮食差异而异

麸皮（小麦、燕麦和大米等谷物的外皮）是益生元可溶性纤维以及其他营养素（如植物化学物质、脂肪酸和酚类物质）的主要来源。

在一项试验中，生活在尼加拉瓜 ( n = 47) 和马里 ( n = 48）的 6 个月大婴儿每天补充米糠（每天 1-5 克），添加到断奶食品中，或者不进行干预 6 个月。

不同国家的基线肠道微生物群落结构（通过非度量多维尺度（NMDS）绘制的布雷-柯蒂斯差异来测量）存在差异，这种差异导致 8 个月和 12 个月龄时微生物对米糠补充剂的反应越来越明显；例如，马里样本在两个时间点的群落结构差异（NMDS 图上的分离）更为明显。对米糠摄入量敏感的属也因国家而异：在尼加拉瓜，8 个月和 12 个月龄时，双歧杆菌属、乳杆菌和韦荣球菌的相对丰度增加，而在马里乳杆菌在 8 个月和 12 个月大时，对米糠的反应丰度有所增加。

这些反应性类群被公认为碳水化合物消化者。这项研究在比较这些人群时的一个局限性是，整个马里队列都是纯母乳喂养和阴道分娩，而尼加拉瓜样本包括配方奶喂养和大多数剖腹产婴儿；这些基线饮食差异可能导致了微生物对米糠的不同反应。

引入补充食品，包括低聚糖的植物性食物来源，例如大豆和其他豆类、水果和蔬菜，帮助婴儿肠道微生物群多样化并增加其丰富度，使其达到类似成人的组成。

▸ 蜂蜜：双歧双歧杆菌有变化

蜂蜜是单糖（即葡萄糖、果糖、蔗糖和麦芽糖）以及益生元低聚果糖的来源。

在早产儿肠道微生物群研究中，埃及早产儿 ( n = 40） 连续 14 天食用添加到牛奶配方奶粉中的 5、10、15 或 0 克医用级三叶草蜂蜜。从定量实时聚合酶链反应 (qRT-PCR) 结果来看，双歧双歧杆菌似乎以剂量依赖性方式对蜂蜜做出反应，而乳酸杆菌种不会。10g 组的计数最高，5g、15g 和 0g 组变化不大；这可能与这些细菌的底物代谢差异有关。

一些局限性包括样本量小（每组仅 10 名婴儿）、通过 qRT-PCR 定量特定细菌（相对于整个细菌群落的下一代测序）、干预持续时间短以及研究结果的适用性（考虑到不推荐蜂蜜）对于 12 个月以下的儿童，因为担心它可能含有导致婴儿肉毒杆菌中毒的细菌。

然而，作为一项试点研究，这些发现为进一步研究蜂蜜和单糖对老年人群肠道微生物组的潜在影响提供了支持。除了豆类外，没有其他试验研究过碳水化合物在天然食品中的作用，包括天然存在的益生元，对足月婴儿或年龄较大的儿童或青少年人群的作用。

脂 肪

脂肪酸，包括单不饱和脂肪酸 (MUFA)、多不饱和脂肪酸 (PUFA)（例如亚麻酸 ω-3 和亚油酸 ω-6 脂肪酸）和饱和脂肪酸 (SFA)，构成脂质分子的一部分，例如甘油三酯、磷脂、胆固醇和植物甾醇。

膳食脂肪在整个胃肠道中被分解。大多数甘油三酯的消化和吸收发生在小肠（特别是十二指肠）中，并且依赖于胰脂肪酶、肝脏中的胆汁盐和胆囊中的胆汁。

初级胆汁盐，包括胆酸盐和鹅脱氧胆酸盐，是由胆固醇合成的；共生微生物群从初级胆汁盐合成次级胆汁盐、脱氧胆酸盐和石胆酸盐，这些盐进一步被细菌用作底物或被肝细胞修饰。大约 7% 的游离脂肪酸完好无损地到达结肠，它们可能会影响体内的微生物群。食物通常含有短链、中链和长链脂肪酸的混合物。

脂肪酸影响肠道微生物群的机制仍然是一个活跃的研究领域，并且关于 SFA、MUFA 和 PUFA 对人类肠道微生物组的影响存在相互矛盾的证据。

▸ 促炎：饱和脂肪酸、ω-6 多不饱和脂肪酸； 抗炎：ω-6多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸

一些研究表明，SFAs 和 ω-6 PUFA 会促进炎症和氧化应激，而 ω-3 PUFA 和 MUFA 则具有积极作用，例如增加乳酸杆菌和双歧杆菌属。由于膳食脂肪的代谢需要氧气，因此脂肪不太可能成为厌氧肠道细菌的能量来源。然而，较高的脂肪摄入量可能会取代饮食中的膳食纤维和碳水化合物；因此，对肠道微生物群的影响可能是由于饮食替代或较低的碳水化合物底物可用性，而不是较高的脂肪摄入量。膳食脂肪可能对细胞膜有杀菌作用，导致细菌丰度降低。此外，膳食脂肪可以诱导细菌增加胆汁酸代谢，以应对增加的脂肪。

一项研究旨在分析鱼和红花油的混合物对接受小肠肠造口术的早产儿（n = 16）肠道微生物群的影响（即在腹壁上开一个开口，以便在出生后进行肠内喂养）因炎症性疾病而需要进行腹部手术，例如坏死性小肠结肠炎 (NEC)，与标准护理相比这是早产儿的常见病症。

与标准营养疗法相比，干预措施持续 9 周，结果增加了微生物α 多样性，降低了潜在致病菌（肠杆菌科、梭状芽胞杆菌）的丰度，并丰富了碳水化合物代谢的预测基因功能。

总之，这些研究表明，ω-3 LCPUFA 干预可能会改善婴儿肠道微生物群多样性、组成和预测功能，特别是患 NEC 的早产儿，但母亲在怀孕期间摄入 LCPUFA 不会影响婴儿肠道微生物组。

蛋白质

膳食蛋白质由形成肽的氨基酸 (AA) 组成，肽是组织的基本组成部分。氨基酸对于骨骼肌功能、生长、健康、发育和生存至关重要，可以为宿主和肠道微生物群提供能量，而肠道微生物群可以改变宿主对氨基酸的生物利用度。

膳食蛋白质的消化从胃开始，蛋白酶将蛋白质切割成大肽。小肠中的肽酶分解这些肽，以便随后由肠上皮细胞和腔细菌进行转运和分解代谢。

增加蛋白质摄入量通常会导致结肠消化率降低和可发酵底物增加。细菌将游离氨基酸转化为多肽有助于肠道中氨基酸的代谢和生物利用度，而 L-谷氨酰胺等氨基酸的可用性可以调节必需和非必需氨基酸的小肠细菌代谢。

结肠细菌，特别是拟杆菌、梭状芽胞杆菌和大肠菌，将摄入的蛋白质和来自宿主酶、粘蛋白和脱落的肠细胞的内源蛋白质转化，产生副产物，例如较短的肽、AA、脂肪酸（例如 SCFA）和气体例如氨和硫化氢。

整个肠道的蛋白水解活性各不相同：例如，体外实验发现，与回肠微生物群相比，结肠微生物群可以更有效地降解结肠中的牛血清白蛋白，具体取决于 pH 水平、碳水化合物可用性和肠道模型保留时间。

▸ 较高的蛋白质摄入量：促进潜在致病菌

较高的蛋白质摄入量（例如西方饮食中的蛋白质）被认为会增加 pH 值，从而减少双歧杆菌等严格厌氧菌的生长。并促进蛋白质发酵，潜在致病性兼性厌氧细菌。

这些细菌，例如大肠杆菌和沙门氏菌，可以通过形成降解产物（例如三甲胺氧化物以及芳香族和支链氨基酸）来破坏肠道屏障和免疫系统；这些副产品与胰岛素抵抗和 2 型糖尿病有关。除了摄入水平之外，蛋白质来源、浓度和 AA 组成也会影响肠道微生物群的组成和功能。

▸ 蛋白质来源会导致微生物组成和功能的变化

由于植物细胞壁的原因，豆类等植物蛋白不能被宿主酶完全消化，导致它们作为微生物发酵的益生元运输到结肠。

难解析出植物蛋白来源中的蛋白质、纤维或其他化学物质的个体效应，但总的来说，这些蛋白质来源往往与细菌组成的有益变化有关，包括乳酸菌的生长和更大的微生物多样性。

进行了两项试验，利用 V4 区的 16S 测序来检查植物性蛋白质来源（包括豇豆、黄豌豆和普通豆）对肠道微生物群的影响。

一项试验比较了烤豇豆粉（25% 蛋白质，21% 纤维）、烤普通豆粉（25% 蛋白质，28% 纤维）和挤压煮熟的玉米大豆混合 (CSB) 面粉（13% 蛋白质，8% 纤维） ，6 个月大的儿童每天服用 6 个月，豇豆导致双歧杆菌属的比例更高。

与普通豆和 CSB 相比， 9 至 12 个月期间普雷沃氏菌丰度较低，6 至 9 个月期间埃希氏菌/志贺氏菌丰度较低；这是出乎意料的，因为与普通豆相比，豇豆的纤维含量较低。

另一项针对儿童（6-10 岁）的研究检查了四种不同剂量的补充微量营养素的豆类蛋白质（黄豌豆）（即 6、8、10 或 12 克），连续 1 个月每天食用两次，在厚壁菌门和拟杆菌门中发现了 9 个有区别的类群，其中许多与植物多糖发酵和 SCFA 生产有关——对应于肠道微生物组的变化。

三个类群（普雷沃菌属、颤旋菌属、普氏镰刀菌）与儿童线性生长的增加显着相关，并且所有类群的相对丰度发生变化，特别是在最低蛋白质剂量组（6 g）和最高蛋白质剂量组（12 g）。这些结果强调了豆类对肠道微生物群的潜在剂量反应效应，并确定了与功能结果（例如儿童线性生长）相关的分类群以进一步研究。

与植物蛋白相比，动物来源的蛋白质在近端肠道更容易消化，因此运输到结肠的蛋白质较少，导致结肠微生物群调节减少，并可能抑制病原体。

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微量营养素

维生素A

维生素A是一类具有全反式视黄醇生物活性的类视黄醇化合物，包括视黄醛（视黄醛）、视黄酸、视黄酯（主要是棕榈酸视黄酯）和类胡萝卜素化合物，如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素和β-胡萝卜素。

▸ 维生素 A 的功能

维生素 A 对于维持肠道屏障的完整性和受损粘膜上皮的再生至关重要，特别是肠上皮细胞的正常增殖和产生粘液的杯状细胞分化，这会影响肠道微生物群的定植和粘附。

膳食维生素 A 可以作为植物来源的维生素 A 原（类胡萝卜素）或动物来源的预制维生素 A（视黄酯）形式食用。

▸ 维生素 A在体内的加工

消化从咀嚼开始，包括通过胆汁盐和胰脂肪酶的胃作用，胆汁盐和胰脂肪酶在肠腔中从膳食脂质形成混合胶束以供吸收。虽然预先形成的维生素 A 来源更容易被宿主肠细胞吸收以运输至储存或循环，但维生素 A 原类胡萝卜素必须进一步加工才能转化为类视黄醇并被宿主使用。

▸ β-胡萝卜素的吸收

根据食物基质的不同，大约 5-50% 的 β-胡萝卜素被吸收。例如，膳食脂质的存在会增加小肠中类胡萝卜素的吸收；如果β-胡萝卜素被纤维吸附，它可以绕过上肠的吸收并被转运到结肠。结肠微生物群可以消化纤维，释放β-胡萝卜素供结肠细胞吸收。在结肠粘膜中发现了类胡萝卜素，主要是在升结肠中。

一项研究发现，大肠杆菌表达一种与 β-胡萝卜素单加氧酶 1 同源的耐盐酶，使大肠杆菌能够积累 β-胡萝卜素；然而，没有证据表明这种β-胡萝卜素被裂解形成视网膜以供进一步使用。

▸ 维生素A与普通拟杆菌：此消彼长

在一项针对小鼠的研究中，普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）先前被证明是一种生长歧视类群，随维生素 A 补充而丰度降低，并因维生素 A 缺乏而丰度增加，可能与胆汁酸代谢的改变有关。作者报告说，这些变化是由于普通双歧杆菌视黄醇流出系统的破坏以及随后对视黄醇和胆汁辅助敏感性的影响造成的。

▸ 肠道共生菌与视黄酸代谢

另一项针对小鼠的研究发现，粘膜树突状细胞 (DC) 对肠道共生婴儿双歧杆菌进行摄取，导致其从维生素 A 向视黄酸的转化增加，并且具有更高数量的具有耐受性的粘膜 DC，例如抑制 1 型 T 辅助细胞(Th1) 和 Th17 细胞。这种效果也随着宿主视黄酸状态的不同而变化。然而，还需要对人类进行进一步的研究，因为啮齿类动物的类胡萝卜素代谢效率比人类高得多，并且没有其他动物模型能够完全代表人类类胡萝卜素代谢。

最近的一项研究检查了补充维生素 A 对新生儿肠道微生物群的影响，结果发现对细菌组成（包括大双歧杆菌属）有积极的以及性别特异性的影响。

与安慰剂相比，入组时单剂量 50,000 国际单位剂量不会改变α-多样性，但在 6-15 周龄时对雄性产生双歧效应，但对雌性没有影响；作者推测，这可能有助于解释本研究中男性死亡率低于女性的原因。

维生素E

维生素 E 主要通过 α-生育酚活性发挥抗氧化剂的作用。

α-生育酚可来源于坚果、植物油、乳制品、奶酪和鸡蛋，也可以作为酯化 α-生育酚的补充剂形式食用。

作为自由基清除剂，α-生育酚可破坏细胞膜和血浆脂蛋白中的自由基链，以维持 LCPUFA 的完整性。维生素E与膳食脂质一起被吸收到肠道细胞中，融入乳糜微粒中，分泌到淋巴系统中，并转运到肝脏，然后被极低密度脂蛋白吸收并分泌到与α-生育酚转移蛋白结合的血液中; 然而，其吸收和贩运的许多细节基本上不为人所知。

经过额外的代谢步骤后，未结合的维生素 E 异构体通过粪便和尿液排出体外。维生素 E 与铁一起，与氧化电位降低有关；因此，维生素 E 被认为可以改善铁相关炎症的影响，改善肠道微生物群的结果。

一项针对美国缺铁 6 个月大婴儿的研究发现，每天两次服用 18 毫克维生素 E 和 15 毫克元素铁，持续 2 个月，并不会导致细菌多样性的变化，但确实会导致相对细菌多样性的变化出现差异。随着时间的推移，维生素 E 与铁的结合导致拟杆菌门（尤其是拟杆菌科）数量减少，而厚壁菌门（尤其是毛螺菌科）和罗氏菌属（Roseburia）数量增加。Roseburia产生丁酸盐，可以刺激结肠血流。

铁

铁是人体内最丰富的微量营养素，对于人体的氧运输、氧化还原反应、新陈代谢和电子传递链机制以及许多细菌的新陈代谢和毒力功能至关重要。

膳食血红素铁 (10%) 和非血红素铁 (90%) 的摄取和吸收存在不同的机制。牛肉是血红素铁的来源；美国的一项对测序研究使用牛肉作为干预措施。从 16S测序数据来看，以牛肉作为补充食品的群体中双歧杆菌属没有下降。与基线相比，4 周后细菌种类丰富度更高；4 个月后，放线菌和 XIVa 族梭菌（丁酸盐生产者）的丰度增加，并且与铁强化婴儿谷物相比，拟杆菌门较低。

差异可能是由于肉类中铁的生物利用度较高，以及未吸收的铁进入结肠，以及铁强化谷物类中存在植酸盐。

▸ 铁的生物利用度

铁的生物利用度随着植酸盐和多酚的存在而降低，而抗坏血酸（维生素 C）则提高铁的生物利用度。胃酸和蛋白水解可能会从食物基质中释放非血红素铁，需要更多的消化才能释放血红素和铁蛋白。一些细菌可以通过特殊机制获取食物中的铁源，例如解没食子链球菌或路邓葡萄球菌降解多酚单宁酸。

营养干预措施对肠道菌群影响的潜在机制

doi.org/10.1146/annurev-nutr-021020-025755

▸ 未吸收的铁被认为会刺激肠道中细菌病原体的生长和毒力

例如大肠杆菌，而宿主铁的状态会影响细菌免疫防御和宿主炎症反应，包括乳杆菌科和伯氏疏螺旋体在内的一些细菌不依赖铁生长，而是利用锰。

链球菌属可以使用铁或锰，具体取决于可用性。大肠杆菌使用 Feo 摄取系统来摄取二价铁，而三价铁在摄取之前首先被细胞外还原酶还原为二价铁，或者被摄取为柠檬酸铁或与细菌铁载体结合。

▸ 感染期间可用铁量的变化向毒力基因发送信号

低铁会导致铁载体抑制和毒素上调，而较高的铁可用性会诱导细菌粘附到肠上皮细胞，如肠沙门氏菌的情况鼠伤寒血清型。缺铁还会减少肠道细菌（包括Roseburia 、直肠真杆菌和梭状芽胞杆菌IV 族成员）等产生的短链脂肪酸。

在易缺铁的人群中，婴儿和幼儿最常需要口服铁剂治疗，例如补充剂，尽管他们的肠道微生物群仍在成熟。

▸ 铁干预措施对腹泻：负面影响

多项研究表明铁干预措施对腹泻等胃肠道症状有负面影响以及肠道微生物群的变化，例如较高的肠杆菌科和较低的乳杆菌科和双歧杆菌属。

▸ 铁补充剂，取决于基线铁或贫血状态

为了帮助抵消铁的这些影响，儿童随机试验检查了铁与维生素 E 等抗氧化剂结合使用的效果或冻干覆盆子作为抗氧化剂来源。例如，在加拿大一项研究中，与仅接受铁强化谷物的婴儿相比，接受含冻干覆盆子的电解铁强化米粉的婴儿在2 -4周后肠道微生物组的丰富度和多样性有所增加。

然而，接受冻干覆盆子的组活性氧并没有显着减少，与胃肠道中过量铁相关的炎症过程的引发剂；这可能是由于冻干覆盆子的消耗量很小，或者与新鲜覆盆子中的抗氧化剂含量相比可能较低，而新鲜覆盆子没有被任何群体食用。

在未来的研究中，考虑其他抗氧化剂来源（例如新鲜浆果或提取物）和不同剂量的这些抗氧化剂来源，以及对大量贫血婴儿的研究或铁充足，将有助于建立铁和抗氧化剂之间潜在的相互作用。

▸ 使用铁剂联合干预的随机试验

包括叶酸, 锌和多种微量营养素（MMN），无论是片剂的形式还是作为微量营养素粉（MNP）的一部分。铁的形式包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、NaFeEDTA 和电解铁，它们可能对儿童肠道微生物群产生不同的影响；其他变量包括给药剂量、基线铁和贫血状况、抗氧化剂和其他微量营养素等辅助干预措施以及研究环境。

大多数检查 MNP 的研究都是在肯尼亚针对开始添加辅食的 6 个月大婴儿进行的；MNP 与玉米粥一起服用 3 至 4 个月。MNP 的微量营养素成分各不相同，但都含有维生素 A、叶酸和维生素 C，并且除了一种还含有 B 族维生素、维生素 D、铜、碘、硒和锌。

根据靶向 qRT-PCR 结果，MNP ( MixMe ) 加上 2.5 mg NaFeEDTA 4 个月，导致大肠杆菌/志贺氏菌丰度增加，以及肠杆菌科：双歧杆菌属比例增加。与单独使用相同MNP产生的丰度相比，10个月大时的比例增加。

在一项比较 MNP（Sprinkles）加 12.5 毫克富马酸亚铁与单独使用相同 MNP 的试验中，以及当含铁组组合并与仅使用 MNP 的组进行比较时，也观察到了类似的结果。

在另一项试验中，与单独使用相同的 MNP 相比，MNP 中的铁含量（2.5 mg NaFeEDTA 和 2.5 mg富马酸亚铁）对微生物组组成有显着影响，包括较低丰度的有益菌（如乳杆菌属和双歧杆菌属）以及较高比例的梭菌目，而拟杆菌门在各组之间保持相似。在一项辅助研究中，抗生素治疗并没有抵消铁的作用，铁仍然导致肠杆菌科细菌的增加。

最后，在另一项试验中，与单独的 MNP 相比，含铁的 MNP（12.5 毫克富马酸亚铁）在多样性或相对丰度方面没有组间差异。然而，接受含铁 MNP 的组梭状芽胞杆菌增加，双歧杆菌减少，而仅接受 MNP 的组大肠杆菌减少。

尽管 MNP 配方和 16S 测序区域存在差异，但这些研究一致发现铁会导致有益细菌减少和可能有害细菌增加，这为铁对肠道微生物组的影响提供了多种证据。需要进一步的研究来检查铁在其他环境中对肠道微生物组的影响。

▸ 铁强化和补充剂：对肠道菌群的影响

在科特迪瓦 6-14 岁儿童中（n = 60），铁强化饼干（20 毫克电解铁）不会导致微生物多样性发生变化，肠杆菌科细菌增加，乳杆菌属细菌减少，并且双歧杆菌属没有差异。6个月后这些发现与之前对婴儿进行的研究一致。

在南非进行的另一项针对 6-11 岁儿童的研究中，与安慰剂组（两组均服用维生素 C）相比，饮用含 50 毫克硫酸亚铁的饮料会导致组内相对含量存在差异；然而，尽管铁剂量较高，但没有发现组间差异。这些发现可能是由于肠道病原体负担和卫生设施的差异造成的，包括优质水和卫生设施、饮食质量和感染负担。

▸ 存在于全食物基质中的铁可能有利于铁的吸收

如LNS，不会产生与铁相关的负面影响，例如增加潜在致病菌、炎症和腹泻等胃肠道疾病症状。

LNS由植物油、花生、奶粉、糖、维生素和矿物质组成，食用量约为54g小袋，或在少量的情况下，食用量为20g（~6g脂肪），以帮助解决大量营养素和能量不足问题，并满足微量营养素需求。

已经进行了三项随机试验来检验直接给予婴儿 LNS 的影响或在怀孕期间给予母亲，然后给予婴儿。在同一队列的两项研究中，6 个月大的儿童接受基于牛奶蛋白的 LNS、基于大豆蛋白的 LNS、CSB 或 12 个月内不接受干预。通过 16S rRNA V4 区域测序评估肠道微生物群，双歧杆菌属的定植率或计数没有差异。与未接受营养补充剂的对照组相比，接受 LNS 和 CSB 补充剂的组中发现了金黄色葡萄球菌或其他肠道细菌。

在另一项试验中，将 SQ-LNS（20 克铁）给予孕妇（妊娠 <29 周），然后给予 6 至 18 个月大的婴儿；对照组包括给怀孕期间和哺乳期前 6 个月的母亲服用含有 20 毫克铁的 MMN，或者给怀孕期间的母亲服用标准护理铁和叶酸（含有 60 毫克铁）加上安慰剂哺乳期的前 6 个月。

12 个月时，与任一对照组相比，SQ-LNS 组的婴儿肠道微生物α 多样性和均匀度更高，而β 多样性没有差异或观察年龄微生物群 z 评分 (MAZ)。

然而，由于干预组之间干预的类型、数量、接受者和给药方案存在差异（只有 SQ-LNS 组中的婴儿接受直接补充），因此很难确定任何一种特定的营养素或干预类型可能会造成这些影响。总之，这些发现表明，怀孕和哺乳期间补充铁可能不会影响新生儿和婴儿的微生物组。

锌

微量矿物质锌在体内发挥催化、结构和调节作用，包括肠道健康和免疫健康，并已广泛用于治疗严重腹泻。

锌的吸收主要发生在人体的小肠中，受到食品中含锌物质是否存在以及食品加工方法的影响。例如，植物性锌来源（如种子、根和块茎）中的植酸盐会抑制锌的吸收，而铁等其他微量营养素会竞争性地抑制锌的吸收，而谷物的发酵可以提高锌的吸收。

此外，由于存在组氨酸等氨基酸增强锌的溶解度，动物源产品中的锌更容易被利用。过量的锌，包括未吸收的膳食锌和内源性锌，以受控机制通过粪便排出体外，以维持体内平衡。由于体内没有锌的储存，低锌饮食后可能会迅速出现锌缺乏症。

▸ 共生菌和病原菌在肠道中的定植和功能可能受到锌的调节

锌对于许多细菌（例如毒力因子）至关重要，并因其抗菌作用而用于动物生产。

在大肠杆菌中，锌受到严格调控，并在 300 多种蛋白质中发挥结构和催化作用，并且许多细菌拥有重金属外排系统或进行特定重金属质粒的基因转移。乳酸杆菌等细菌对膳食锌的抗性也不同。

关于锌和肠道微生物群的研究主要在动物模型中进行；这些研究的作者发现了细菌组成的差异，特别是乳杆菌属、梭菌属和肠杆菌科。

一项针对患有继发于肺炎的抗生素相关性腹泻的 2-36 个月大儿童的研究，检查了锌补充剂与益生菌的作用，为期 14 天，与单独益生菌相比，双歧杆菌属的计数没有显着差异。与基线相比，每个干预组中大肠杆菌减少。

另一项针对 6 个月大儿童食用铁和锌强化或仅铁强化谷物的研究发现，锌可以抵消铁强化对肠道微生物群的潜在不利影响。

05
针对营养不良的微生物群治疗

上面的证据表明肠道微生物组在生命早期生长中的作用，为儿童营养不良的营养和药物治疗提供了新的目标。

目前预防发育迟缓和消瘦的营养策略并不能完全解决短期和长期生长缺陷或相关的临床结果。6-24 个月龄小剂量脂质营养补充剂可将发育迟缓发生率降低12%，将严重发育迟缓发生率降低 17%。

使用即用型治疗食品 (RUTF) 对 SAM 进行社区管理可显着改善营养恢复；然而，复杂的 SAM 后仍然存在高死亡率和长期生长缺陷。

总的来说，目前的治疗方法通过抗生素解决感染负担，并通过单糖、脂质和微量营养素恢复宿主营养；然而，这些治疗方法并不专门针对肠道微生物组，而肠道微生物组可能有助于改善生长。

事实上，目前对复杂 SAM 的建议（包括在所有情况下进行抗生素治疗）可能会损害肠道微生物组的恢复。而越来越多的试验报告了针对微生物群的干预措施对儿童营养不良的临床有益效果。

益生菌

少数益生菌试验报告了在营养不良负担较高的环境中益生菌对儿童生长的不同影响。对 795 名 SAM 儿童进行的一项大型随机临床试验发现，尽管观察到门诊死亡率有降低的趋势，但多物种益生菌和益生元联合治疗对营养恢复、死亡率或相关临床症状没有影响。较小规模的试验表明，其他益生菌种类对 SAM 和其他形式的营养不良具有潜在益处。

长双歧杆菌亚种由于婴儿益生菌与资源匮乏环境中的生长呈正相关，因此它具有作为促进生长的潜在益生菌的巨大潜力。在孟加拉国开展的一项 SAM 儿童试验，在临床稳定和急性期管理后，将 62 名参与者随机分为婴儿双歧杆菌益生菌（婴儿双歧杆菌 EVC001）、益生菌和纯化 HMO（乳-N-新四糖）或安慰剂，为期4周在医院。

在开始治疗 8 周后的研究终点，益生菌组的年龄别体重 Z 评分 (WAZ) 和 MUAC 显着更高。鼠李糖乳杆菌GG (LGG) 和动物双歧杆菌亚种组合的试验。SAM 治疗期间的乳酸菌和 LGG 也证明了感染发生率和门诊腹泻减少的证据。

由于患有复杂 SAM 的儿童的临床不稳定和高死亡率，特定益生菌用作 SAM 标准治疗的潜力将在很大程度上取决于成本、可持续性和安全性。

此外，需要合理选择益生菌，以确定那些能够适当定植于营养不良儿童受损肠道的益生菌，并针对可以改善生长恢复的特定途径。

来自动物研究的进一步数据可能有助于为未来合适益生菌的临床试验提供信息，例如针对内分泌生长途径的益生菌。

即食治疗性食品（RUTF）

针对肠道微生物群的改良营养疗法有潜力成为儿童营养不良的可持续且经济有效的疗法。SAM 的证据表明，RUTF 喂养后微生物组成熟度的恢复是短暂的，并且往往在治疗后 3-4 个月恢复到不成熟状态。

因此，针对 SAM 恢复中肠道微生物组和预防发育迟缓的改良补充食品可能有助于促进生长。

一项试点试验评估了在 SAM 治疗期间向 F75 和 F100 治疗奶中添加可微生物发酵的碳水化合物菊粉或豇豆粉，发现与对照组相比，对营养恢复没有改善作用；然而，补充营养可以防止住院治疗期间物种多样性的暂时丧失，这部分是由抗生素治疗引起的。

豇豆辅助喂养可以显着减少有发育迟缓风险的儿童的一些 LAZ 缺陷；然而，它仅引起肠道微生物组组成的适度变化，包括双歧杆菌增加和大肠杆菌/志贺氏菌减少，表明对生长的有益影响可能与肠道微生物组无关。

来自孟加拉国的一个队列的研究，与标准 RUTF 疗法相比，微生物群导向的补充食品 (MDCF) 对 MAM 恢复儿童生长的影响显着增强。通过合理设计由当地可用的、文化上可接受的食物组成的补充食品组合 (MDCF-2)，该组合可促进人源化动物模型中早期生命肠道微生物组的成熟。

这些有希望的数据表明，与目前的疗法相比，针对微生物群的补充食品可以在更大程度上促进儿童营养不良后的生长恢复。从长远来看，这些小但显着更大的生长改善是否与持续的生长改善、认知益处或感染和慢性病风险的降低相对应，目前尚不清楚。

06
未来展望和结语

来自高收入环境的临床试验越来越多的证据支持针对微生物群的治疗在各种感染、胃肠道和代谢疾病中的功效。

由于世界上超过五分之一的儿童发育迟缓或消瘦，旨在进一步表征导致儿童营养不良的微生物介导的病理生理途径的研究对于为更好的治疗提供信息至关重要。

儿童营养不良涉及许多生理系统的紊乱，包括代谢、免疫和内分泌系统，其中许多系统与肠道微生物组密切相关，因此可能适合针对微生物组的干预措施。

未来潜在的微生物组靶向疗法将补充针对宿主营养需求和感染负担的现有疗法。此外，必须根据国家或地区的具体要求调整这些干预措施，以制定具有成本效益且本国或本地区上可接受的可持续干预措施。

Tips

在这篇文章中综合了营养干预试验的现有证据，这些试验测试了多种饮食干预措施对婴儿和儿童微生物组相关结果的影响，并讨论了来自实验室和动物研究的支持证据，以及来自人类研究的观察数据，旨在指导未来的研究并增强可解释性，为饮食相关政策提供信息。

可比性较差，因为纳入的研究在干预类型和持续时间上有所不同，是在有或没有既往疾病的不同儿科人群中进行的，并且是在可能影响基线微生物组成的各种环境中进行的。

虽然调查婴儿微生物群的研究发现，母亲在怀孕期间的饮食变化几乎没有影响儿童肠道微生物群。但是通过单独检查研究而不是包括整个全球背景，很难将研究偏差与真实的生物现象分开。可以使用 Qiita 等工具尝试进行此类分析，前提是研究数据与符合标准的样本元数据是公开的，以促进未来分析中的跨研究可比性。

在进行 16S rRNA 测序的 19 项研究中，只有两项对 16S V4 区域进行测序的试验可用于 Qiita 的进一步分析。作者将这两个试验人群的肠道微生物群与 2012 年具有里程碑意义的微生物组队列研究的亚组进行了比较。

在 2012 年的研究中发现，马拉维出生的婴儿和美国出生的婴儿之间存在显着的微生物分离，但在纳入最近的两项试验时，缺乏数据来深入研究营养干预措施的效果与2012年的研究对比。

尽管微生物组生物信息学取得了很大进展，并且研究的人群类型和健康状况的广度不断扩大，但在营养和肠道微生物组领域，特别是儿童，仍需要解决许多研究空白和问题。

为了解决基于发现的差距，未来的研究人员将需要：

a）识别饮食细分成分响应微生物群并确定它们是否影响宿主的生理结果；

b）与最适合现实世界应用的特定膳食成分相比，了解全食干预措施的作用；

c）提高复制性和再现性，例如在不同人群中使用相同的饮食干预措施，以及在同一人群中测试不同的饮食干预措施；

d）确定食品加工和准备的作用，了解熟食或生食如何影响肠道微生物群（烹饪的影响最近已被研究，但仍是一个研究不足的领域）；

e）考虑到依从性的差异，设计和使用饮食干预措施，这需要大量的队列和长时间的随访；

f）将研究结果和序列数据整合到一个数据库中，用于对类似处理的序列进行汇总分析并了解全局现象，同时最大限度地减少研究偏差。

介入/治疗差距

未来的研究应解决以下五个介入和治疗差距。

首先，需要解决稳定性和可塑性问题。虽然短期饮食变化可以改变肠道微生物群，但长期饮食模式与更稳定的微生物群构象相关，并且很难改变。仍有待确定的是哪种饮食模式具有最大或最小的可塑性，以及这种可塑性是否也取决于基线微生物种群和过去的饮食模式。

第二个差距是干预研究中针对不同人群的营养素和食物研究不足。尽管本次综述确定了几项微量营养素粉 (MNP) 试验，而关于补充个别维生素、矿物质和天然食品的试验相对较少，但仍然需要在中国以及其他国家重复研究中对 MNP 进行调查。

第三，应进行纵向、长期的人体研究。需要对 2-18 岁婴儿、青春期、成年早期和晚年等人群进行长期喂养研究，以了解衰老微生物群的动态。

第四，解决精准营养健康问题。

第五，未来健康建议应考虑大局。建议食物和饮食（生活方式）改变需要全面的方法和来自营养师和营养科学家、心理学家、医生和生物统计学家的多方面团队的支持。

小编寄语
中国在医疗和队列研究方面的发展仍有待提升。正如首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授所指出的：“中国目前还缺乏具有全球影响力的标志性队列研究，尤其是能够改变临床指南的里程碑试验”。
举例来说，美国的弗明汉心脏研究和英国的UK Biobank人群队列都对临床研究产生了重大影响。弗明汉心脏研究自1948年开始，最初只有5200名参与者，但经过70年的发展，参与者数量增加到15000人，产生了3698篇文章。这项研究改变了几乎所有心血管疾病的临床危险因素的认知。
另外，英国的UK Biobank人群队列从2006年开始策划，至今已发表超过3000篇文章。该队列成为世界上其他国家难以逾越的临床队列研究之一。
因此，谷禾也愿意和期待与各大医疗机构合作构建大型研究队列，尤其是关于青少年儿童的。通过对这些队列进行全面多组学以及生活营养指标的调查分析，将为我国医疗研究带来新的机遇和突破，为改善人们的健康水平做出重要贡献。

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