1、HRD背景知识介绍

1.1 HRR通路简介

（1）细胞修复的三种方式：同源重组修复、非同源重组修复、单链修复
（2）HRR：细胞不能有效的进行同源重组修复
（3）HRR是一种修复双链断裂的细胞通路
（4）DNA损伤修复对于细胞发挥功能和维持基因组稳定性至关重要；
（5）确保染色体完整性，保持细胞活力
（6）需要多种蛋白质共同作用才能有效地进行修复

1.2 HRR基因突变可导致通路失活和HRD

（1）研究透彻的基因：BRCA1、BRCA2
（2）其他基因：RAD51、PALB2等

1.3 HRD高发癌种

（1）卵巢癌
亚型：高级别浆液性卵巢癌

特征：
17%患者携带BRCA1/2胚系突变；
3%患者携带BRCA1/2体系突变；
约50%样本HRR通路基因发生改变；

（2）乳腺癌
亚型：三阴性乳腺癌

特征：
约20%患者携带BRCA1/2，体系或胚系突变；

（3）前列腺癌
亚型：转移性去势抵抗性前列腺癌

特征：
约19%患者携带BRCA1/2、BRCAness基因（ATM、CDK12）突变

（4）胰腺癌
亚型：胰腺导管腺癌

特征：
17%患者携带BRCA2胚系突变
24%患者携带BRCA1/2、PALB2胚系或体系突变
8%患者携带ATM突变

2、HRD的两类主要标志物

HRR通路基因突变（因）=》HRD同源重组缺陷=》基因组瘢痕（果），NGS检测两者均可覆盖

2.1 致病基因

（1）HRR基因缺陷（突变、甲基化、重排）
（2）如BRCA1、BRCA2和其他HRR通路基因
（3）体系、胚系突变均可

2.2 基因组瘢痕

（1）潜在突变导致HRD的细胞可能因修复效率低形成”基因组瘢痕“
（2）例如杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因失衡（TAI）、大片段迁移（LST）
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3、HRD检测方法

（1）LOH、TAI、LST均很重要
（2）仅计算L0H，则19%-61%被鉴定为HRD+（cut_off>42）的样本被遗漏
（3）3种基因组瘢痕结合，可大幅提高HTD+样本的检测能力
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基因组不稳定评分（GIS），是结合了3个单独的HRD评分的总额和评分。
Myriad Genetics开发的专利GIS算法，能够准确鉴定HRD阳性样本。算法依据PAOLA-1队列研究数据，是目前测试最严格的HRD评分方法。国内其他公司都在借鉴。

（4）BRCA1、BRCA2基因的大片段重排（LR）
BRCA1/2基因的LR发生率为10%左右，LR是1个或多个外显子的缺失和重复。
LR会导致乳腺癌和卵巢癌，并可以指示HRD。
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4、全景变异分析（CGP）

（1）CGP的必要性
① 生物标志物数量越来越多（DNA+RNA）+ ② 泛癌基因组特征被发现 + ③ 患者可用(组织)样本有限，对检测提出更高要求（一个反应里检测更多信息，如DNA、RNA、HRD等）
（2）对NGS检测要求更高：
一次检测、一个流程、一份报告
（3）HRD阳性的复杂性
HRD阳性不仅仅是由于BRCA突变及HRR通路的基因组瘢痕，还有其他因素。
（4）HRD检测的必要性
有BRCA1/2基因的突变只有20%，但潜在的HRD、其他HRR通路基因突变可增加接近1倍的获益人群（HRD检测的好处）。
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5、关键信息

（1）可通过评估致病基因（“因”）和基因组瘢痕（“果”）来评估HRD
（2）为了最大限度提高HRD检测，应通过基因组不稳定评估，评估包括致病基因和基因组瘢痕
（3）尽管HRD是高度普遍的卵巢癌生物标志物，但它不能解释所有病历。其他卵巢癌亚型可能具有除HRD以外其他的基因组变异
（4）Myriad Genetics的GIS算法考虑两个指标。只要BRCA1/2有突变，HRD为阳性；如果BRCA1/2没有突变，GIS>=42分，HRD为阳性；两者均为阴，HRD为阴性。