小罗碎碎念
本期推文主题：AI+病理+精准医疗
这段时间一直在尝试不同的学习道路，兜兜转转还是觉得，每天跟踪最新文献其实是很有必要的，并且这些最新的文献不一定非要与自己专业完全匹配，不然就会把自己困住。
这期推文和大家分享的6篇文献，都是最新发表，且IF>10的。老粉应该清楚我主要关注的是肿瘤病理，但是这期推文里出现了另一个很有意思的概念——神经病理。
除此以外，这篇推文还会涉及精准医疗和空间转录组学，我之前都很少涉及，趁此机会和大家一起补课了，哈哈。
拓展阅读：病理+空间转录组学
空间转录组学和病理其实也可以很好的结合，最近Nature Communications和Nature Methods都在关注这一方面，我便挑选两篇文献做一个详细分析。
对这两篇文章感兴趣的，可以看我后续的文献精析。
一、基于AI的组学分析发现三阴性乳腺癌焦亡治疗新药物配对
一作&通讯
| 作者类型 | 作者姓名 | 单位名称（中文） |
|---|---|---|
| 第一作者 | Boshu Ouyang | 复旦大学药学院智能药物递送教育部重点实验室 |
| 第一作者 | Caihua Shan | 微软亚洲研究院 |
| 第一作者 | Shun Shen | 上海浦东医院复旦大学浦东医学中心医学研究与创新中心 |
| 通讯作者 | Jianxin Wang | 复旦大学药学院智能药物递送教育部重点实验室 |
| 通讯作者 | Dongsheng Li | 微软亚洲研究院 |
| 通讯作者 | Zhiqing Pang | 复旦大学药学院智能药物递送教育部重点实验室 |
文献概述
这篇文章利用AI技术结合组学数据分析，发现了针对三阴性乳腺癌的新型焦亡疗法药物配对，并通过纳米晶体技术优化药物递送，显著提高了治疗效果。
研究者们利用大数据分析和药物数据库，建立了一个生物因子调控的神经网络（BFRegNN），以快速筛选和优化复合焦亡药物配对。研究中特别关注了米托蒽醌（MIT）和藤黄酸（GA）的组合，并制备了仿生纳米晶体（MG@PM），以实现合理药物递送。
研究结果表明，MG@PM纳米晶体通过调节焦亡基因，触发焦亡级联免疫效应，在TNBC模型中显示出独特的作用机制。这种基于组学的药物发现框架为开发创新药物提供了新范式，能够重新利用现有药物，实现对难治性疾病的精准治疗。
文章还详细描述了药物配对的筛选过程、纳米晶体的制备和表征、体外和体内的实验验证，以及药物配对诱导焦亡和激活免疫系统的机制。此外，研究还探讨了MG@PM在体内的抗肿瘤效果，包括对原发肿瘤和转移性肿瘤的影响。
这项研究由复旦大学、华东医院、微软亚洲研究院、上海浦东医院、复旦大学生命科学学院、复旦大学计算机科学学院、复旦大学高分子科学系、广东省肿瘤介入诊断与治疗重点实验室、复旦大学放射科等机构的研究人员共同完成。
代码&数据
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代码链接：
- BFReg-NN: https://github.com/BoshuOuyang/BFregNN-Cox-forpyroptosis-in-TNBC/
- 作用：这是文章中提到的生物因子调控神经网络（BFRegNN）的代码库。在文章中，BFRegNN用于建立和训练一个神经网络模型，以预测药物组合对三阴性乳腺癌（TNBC）患者无复发生存（RFS）的影响。该模型利用现有的生物学知识（如蛋白质-蛋白质相互作用网络）构建了一个“白盒”架构，并通过图神经网络学习细胞内生物因子的功能，从而洞察整个系统的机制。
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数据集：
- FUSCCTNBC: [http://www.biosino.org/; OEP000155 node; GEO: GSE118527; SRA: SRP157974; figshare: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.19783498.v5](http://www.biosino.org/; OEP000155 node; GEO: GSE118527; SRA: SRP157974; figshare: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.19783498.v5)
- 作用：这是复旦大学上海癌症中心（FUSCC）的三阴性乳腺癌（TNBC）数据集。在文章中，研究者利用这个数据集进行了生物信息学分析，以识别与TNBC相关的焦亡基因，并进一步探索了这些基因在TNBC治疗中的潜在作用。
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蛋白质组学数据：
- ProteomeXchange: PXD053939
- 作用：文章中进行了基于串联质谱标签（TMT）的蛋白质组学分析，以探究MG@PM纳米晶体诱导肿瘤细胞焦亡的分子机制。这些数据被存储在ProteomeXchange数据库中，用于支持文章中关于蛋白质表达变化和焦亡相关途径的发现。
二、FLPedBrain：一种新型联邦学习平台用于儿童脑肿瘤的精准诊断
一作&通讯
| 作者角色 | 作者姓名 | 单位名称（英文） | 单位名称（中文） |
|---|---|---|---|
| 第一作者 | Edward H. Lee | Department of Neurosurgery, Stanford University School of Medicine | 斯坦福大学医学院神经外科 |
| 通讯作者 | Laura M. Prolo | Department of Neurosurgery, Stanford University School of Medicine | 斯坦福大学医学院神经外科 |
| 通讯作者 | Kristen W. Yeom | Department of Neurosurgery, Stanford University School of Medicine | 斯坦福大学医学院神经外科 |
文献概述
这篇文章介绍了一个基于联邦学习(Federated Learning, FL)的人工智能平台FLPedBrain，用于在不共享数据的情况下跨医院训练模型，以提高儿童后颅窝脑肿瘤的分类和分割准确性。
由于数据共享和隐私问题，医学中的AI研究通常使用小型、非多样化的患者队列。联邦学习允许在不直接共享数据的情况下跨医院训练模型。FLPedBrain平台在19个国际站点的多样化、现实、多中心队列上进行了评估。
研究的主要发现包括：
- 与集中式数据训练相比，FLPedBrain在分类和分割性能上分别只有不到1.5%和3%的下降。
- 在三个外部、非网络站点上，FL在分割性能上提高了20%到30%。
- 研究还探讨了数据异质性的来源，并在数据不平衡的真实世界场景中检验了FL的鲁棒性。
文章还讨论了AI在医学中的潜力，尤其是在医学成像方面，以及如何通过FL克服数据共享障碍来加速精准医疗的发展。FLPedBrain的成功展示了在数据分散的儿科肿瘤领域中，FL平台的潜力，尤其是在数据稀缺但病理多样性高的儿童肿瘤中。
此外，文章还提到了实施FL平台所面临的挑战，包括通信和后勤挑战、模型同步和计算需求。尽管存在这些挑战，但FL提供了更好的隐私保护和本地数据自主权，同时促进了从分布式数据源中学习，这对于疾病表型及其结果的复杂因素的理解和潜在的新临床视角的发现具有重要意义。
最后，文章强调了FL在医学研究中的可行性，并为未来在放射学和其他领域的FL应用奠定了基础，以实现协作、高效和符合伦理的AI驱动发展。
代码&数据
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代码链接：
- GitHub 代码库：https://github.com/edhlee/FLPedBrain
- 作用：该代码库包含了与儿童脑肿瘤机器学习算法相关的联邦学习代码基础，用于促进该领域未来的验证和研究。代码库中还包含视频和交互式网络演示。
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数据集：
- 斯坦福研究数据库：https://doi.org/10.25740/bf070wx6289
- 包含数据：约1200名患有儿童脑肿瘤的患者的MRI数据，这些数据按照参与的机构组织。
- 作用：这些数据用于开发模型，并且可以请求用于测试集的数据，以及未来可能提供的儿童正常大脑MRI数据。这些数据对于研究人员来说是一个宝贵的资源，可以用来训练和验证新的机器学习模型，以及进行儿童脑肿瘤诊断和治疗相关的研究。
三、深度学习算法揭示神经病理与内侧颞叶结构的关联
一作&通讯
| 作者角色 | 作者姓名 | 单位名称 | 单位英文名称 |
|---|---|---|---|
| 第一作者 | Amanda E. Denning | 宾夕法尼亚大学放射科 | Department of Radiology, University of Pennsylvania |
| 通讯作者 | Paul A. Yushkevich | 宾夕法尼亚大学放射科 | Department of Radiology, University of Pennsylvania |
文献概述
这篇文章通过开发和验证两种基于深度学习的定量算法，研究了阿尔茨海默病和年龄相关TDP-43脑病中特定神经病理学与内侧颞叶皮层厚度的关联。
研究的核心是探讨内侧颞叶（MTL）在神经退行性疾病中的作用，特别是阿尔茨海默病（AD）和与年龄相关的TDP-43脑病（LATE）。MTL是神经病理学的热点区域，MTL萎缩的测量通常用作认知衰退的生物标志物。由于这个区域有多种蛋白质病变的聚集，MTL萎缩与特定神经病理学之间的具体关系尚不清楚。
研究者开发了两种基于深度学习的定量算法，用于测量磷酸化tau蛋白（p-tau）和TDP-43（pTDP-43）的病理学，这两种病理学都已知在MTL中积累，并与MTL神经退行性有关。研究者将这些病理学放在AD和LATE的背景下，并将深度学习算法应用于数字化注释的MTL亚区的不同组织学切片上。
研究发现，这两种定量病理学测量与专家视觉评级的病理学高度一致，并且能够很好地区分不同病理阶段。在140个有生前磁共振成像（MRI）的病例中，研究者比较了海马体内这些病理学的半定量和定量死后测量与MTL及其亚区的结构测量之间的关联。研究发现p-tau病理学与MTL亚区结构测量有广泛的关联，而pTDP-43病理学与海马体和内嗅皮层的关联更为有限。定量p-tau病理学测量在预测生前结构测量方面比半定量评级提供了更好的模型，并且与皮层厚度和体积有很强的关联。
文章的结论是，使用定量神经病理学来理解病理学与结构之间的关系具有优势，特别是对于p-tau，这激发了在未来的研究中使用定量病理学测量的兴趣。
这项研究的重要性在于它提供了一种新的方法来量化神经病理学负担，并将其与生前的神经影像学测量联系起来，这对于理解AD和LATE等疾病的进展具有潜在的临床意义。
重点关注
图1（Fig. 1）展示了WildCat算法的流程以及样本激活图。
WildCat是一种基于深度学习的弱监督学习（Weakly Supervised Learning, WSL）算法，用于在组织病理学图像中自动检测和分类病理特征。
a. WildCat分类流程：
- 描述了用于p-tau（磷酸化tau蛋白）包含物分类的WildCat算法流程。
- 相同的流程也适用于训练用于pTDP-43（磷酸化TDP-43蛋白）包含物分类的WildCat，只不过将tangles（缠结）和threads（线状物）替换为neuronal/glial（神经元/胶质）和neuritic（神经突起）pTDP-43。
b. p-tau包含物分类的样本补丁级激活：
- 展示了用于p-tau包含物分类的样本图像补丁（patch）和热图（heatmap）。
- 热图显示了每个类别（缠结、线状物、其他、背景）的激活情况。
- 图中的绿色区域对应于更高激活的区域，意味着算法在这些区域识别出了特定的病理特征。
c. pTDP-43包含物分类的样本补丁级激活：
- 展示了用于pTDP-43包含物分类的样本图像补丁和热图。
- 热图显示了每个类别（神经元/胶质pTDP-43、神经突起pTDP-43、非特异性染色、背景）的激活情况。
- 同样，图中的绿色区域表示算法在这些区域识别出了pTDP-43病理特征。
在文章中，WildCat算法的作用是自动化地从组织切片图像中识别和量化p-tau和pTDP-43病理特征，这对于理解这些病理特征与认知衰退之间的关系至关重要。通过自动化的图像分析，研究者能够更高效、更客观地评估病理特征的分布和密度，进而与患者的临床数据和生前的MRI成像数据进行关联分析。
这种方法有助于揭示不同神经病理学特征对内侧颞叶各亚区结构变化的影响，为阿尔茨海默病和LATE等疾病的病理机制研究提供了新的视角。
四、胰腺导管腺癌治疗新策略：AI辅助的个体化化疗方案
一作&通讯
| 作者角色 | 作者姓名 | 单位名称（英文） | 单位名称（中文） |
|---|---|---|---|
| 第一作者 | S. Casalino | Digestive Molecular Clinical Oncology Research Unit, University of Verona | 维罗纳大学消化分子临床肿瘤学研究单位 |
| 通讯作者 | D. Melisi | Investigatonal Cancer Therapeutics Clinical Unit, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata | 维罗纳大学综合医院调查癌症治疗临床单位 |
文献概述
这篇文章是一篇关于精准肿瘤学中人工智能（AI）应用的社论，特别关注胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）术后治疗的个体化。
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胰腺导管腺癌的挑战：胰腺导管腺癌是一种系统性疾病，超过50%的患者在诊断时已出现转移。即使在看似局部病变并接受手术和术后治疗的患者中，转移复发仍然非常普遍。
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现有治疗策略：传统的治疗比较主要是基于吉西他滨（gemcitabine）或氟嘧啶（fluoropyrimidines）的单药治疗或联合策略。尽管在未筛选的患者群体中，基于氟嘧啶的三药联合治疗相较于基于吉西他滨的方法显示出优势，但这些策略的结果仍然未达到预期。
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个性化治疗的潜力：通过患者选择可能提高治疗效果，因为某些患者群体可能对含吉西他滨的方案比基于氟嘧啶的三联疗法更敏感。
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“Pancreas View” AI算法：Nelson Dusetti及其同事在《肿瘤学年鉴》上发表的研究中，开发了一个名为“Pancreas View”的AI优化算法，该算法整合了与这些治疗方案中每种单一成分反应相关的患者源性原代细胞系或异种移植物的特定转录组签名。该算法在PRODIGE-24试验中随机分配接受术后吉西他滨或mFOLFIRINOX方案的患者队列中进行了测试，展示了预测哪些患者从各自方案中获得最大生存优势的显著能力。
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算法的临床应用：该算法的应用可能在预测术前和转移性环境中不同方案的敏感性方面具有潜力。不过，获取新诊断患者的肿瘤转录组剖面所需的时间和通常获得的活检的代表性限制了这种策略在这些更常见阶段的患者中的应用。
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胰腺导管腺癌微环境的复杂性：尽管胰腺导管腺癌的基因组景观相对简单，主要由KRAS等强致癌基因和p53或DCP4等重要肿瘤抑制基因的变异主导，但其肿瘤微环境极其复杂，富含基质细胞和免疫细胞，这些细胞与癌细胞建立复杂的交叉对话，维持动态的细胞内信号传导，其复杂性只能通过准确的转录组分析来捕捉。
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AI在癌症治疗中的应用：AI是解决复杂任务和问题的一种新形式，它不需要智能即可有效运作。AI方法已成功应用于胰腺导管腺癌的早期放射学检测、整合多组学数据预测患者结果，或基于数百万受试者的临床数据预测疾病发生。
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未来展望：随着癌症研究、筛查、诊断和治疗的数字化进程，AI系统将变得更加有用和有效。通过扩大监测患者的信息领域，尤其是在他们参与任何阶段的临床试验期间，将能够生成开发和优化基于AI的策略所需的广泛数据，以完全个性化胰腺导管腺癌的治疗。
五、探索空间组学在尿路上皮肿瘤精准医学中的应用
一作&通讯
| 作者角色 | 作者姓名 | 单位名称（英文） | 单位名称（中文） |
|---|---|---|---|
| 第一作者 | Sandy Figiel | Nuffield Department of Surgical Sciences, University of Oxford, Oxford, UK | 牛津大学，纳菲尔德外科科学系，英国牛津 |
| 通讯作者 | Alastair D. Lamb | Nuffield Department of Surgical Sciences, University of Oxford, Oxford, UK | 牛津大学，纳菲尔德外科科学系，英国牛津 |
文献概述
这篇文章探讨了空间组学技术在尿路上皮肿瘤学中的临床应用潜力，这些技术通过揭示肿瘤的空间分子结构，为疾病的诊断、治疗和风险评估提供了新的视角。
文章讨论了空间组学（Spatial ’Omics）技术在尿路上皮肿瘤学中的临床应用潜力，这些技术包括空间基因组学、转录组学和蛋白质组学，它们通过映射肿瘤的空间分子结构，揭示了肿瘤内部和周围的复杂异质性，为疾病的发展、进展、诊断和治疗提供了新的见解。
文章的主要内容包括：
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引言：强调了空间分子技术的出现改变了我们对组织遗传性质的理解，使得我们能够在不破坏组织的情况下进行遗传分析。
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空间组学方法：介绍了不同的空间组学技术，包括基于测序的方法和基于成像的方法，这些方法能够在不同的空间分辨率下提供组织内分子信息。
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组学技术的临床意义和机遇：
- 增强筛查和风险分层：空间组学数据有助于识别与疾病进展相关的分子变化，可能有助于开发新的筛查工具和风险分层策略。
- 探索肿瘤内部异质性以关注致死性：空间转录组学揭示了肿瘤内部的异质性，这对于理解肿瘤的进展和治疗反应至关重要。
- 探索肿瘤微环境动态以解释癌症表型：研究肿瘤微环境中的免疫细胞分布，有助于理解癌症的免疫反应和免疫治疗的效果。
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挑战和未来方向：尽管空间组学技术具有巨大的潜力，但它们在临床应用中面临成本高、数据处理复杂和临床实用性有限等挑战。未来的研究需要将这些技术转化为可扩展的测试，并利用人工智能来处理和解释数据。
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结论：空间组学技术为转化研究人员提供了大量信息，但要实现这些技术的临床应用，需要克服成本、数据存储和分析复杂性等挑战。
六、脑脊液细胞游离DNA分析：纳米孔测序技术革新脑淋巴瘤诊断流程
一作&通讯
| 作者角色 | 姓名 | 单位名称（中文） |
|---|---|---|
| 第一作者 | J. Hench | 巴塞尔大学医院病理学和医学遗传学研究所，瑞士巴塞尔 |
| 通讯作者 | J. Hench | 巴塞尔大学医院病理学和医学遗传学研究所，瑞士巴塞尔 |
文献概述
这篇文章介绍了一种通过纳米孔测序技术快速诊断脑脊液中细胞游离DNA的非侵入性方法，用于加速脑淋巴瘤的诊断和治疗。
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研究背景：中枢神经系统（CNS）的血液肿瘤，特别是侵袭性B细胞淋巴瘤，需要快速诊断以便及时开始治疗。传统的诊断方法通常需要立体定向活检，但存在侵入性。
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研究方法：研究者们提出了一种非侵入性的诊断方法，通过检测脑脊液（CSF）中的细胞游离DNA（cfDNA）和沉积DNA（seDNA）的DNA甲基化（DNAmeth）和拷贝数变异（CNV）来诊断CNS淋巴瘤。
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技术细节：文章描述了一种快速通道无监督机器学习方法（ML），用于在疑似淋巴瘤和其他恶性脑肿瘤（包括转移瘤）的病例中进行诊断。研究者们展示了在两个CNS淋巴瘤病例中的临床应用，通过与泛癌表观基因组和CNV数据比较，实现了次日诊断和治疗开始。
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临床案例：文章详细描述了几个临床案例，包括通过“液体活检”（liquid biopsy）检测CSF中的cfDNA和seDNA，以及如何通过纳米孔测序技术快速得出诊断结果。
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研究意义：这项研究的诊断方法可以显著减少神经功能损害，通过及时和非侵入性的测试来实现。研究者们还讨论了这种方法的潜在局限性，例如在某些情况下cfDNA的量可能不足。
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结论：文章强调了纳米孔CSF工作流程的实用性，并呼吁扩大高质量DNAmeth/CNV参考数据集的可访问性，以扩大其应用范围。作者认为，这项技术可能对疑似CNS淋巴瘤患者的临床管理产生变革性影响。
文章还提到了相关的技术细节，如使用特定的试剂盒和设备，以及开源代码的可用性。
代码&数据
- 代码链接：
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f5c：这是一个用于DNA甲基化调用的软件。
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NanoDiP：这是一个用于纳米孔测序数据分析的工具。
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