肿瘤免疫新视野：揭秘CXCL13+ T细胞对免疫检查点阻断的响应

在免疫治疗领域，探索肿瘤反应性T细胞对免疫检查点阻断（ICB）的响应机制一直是研究热点。一篇2022年发表在《Nature Cancer》上的研究——“Single-cell meta-analyses reveal responses of tumor-reactive CXCL13+ T cells to immune-checkpoint blockade”为我们揭示了CXCL13+ T细胞在ICB治疗中的关键作用。虽然不是最新的文献，但是如何研究肿瘤微环境中某一类细胞和免疫治疗之间的关系，还是提供了一些思路方法。来梳理一下这篇文献的主要内容，并分享其中的关键发现。

一、引言

免疫检查点阻断疗法，如PD-1抑制剂，已经在多种癌症治疗中展现出显著疗效。然而，其响应机制尚未完全明确，尤其是肿瘤反应性T细胞如何响应这类治疗，是当前研究的重点。本研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和多组学分析，深入探讨了CXCL13+ T细胞在ICB治疗中的动态变化和功能。

二、研究方法

研究团队收集了来自不同癌症类型（包括非小细胞肺癌、基底细胞癌、乳腺癌等）的患者样本，通过scRNA-seq和单细胞TCR测序（scTCR-seq）技术，对肿瘤微环境中的T细胞进行了深入分析。他们特别关注了CXCL13这一标记物，因为它能够有效区分肿瘤反应性T细胞和旁观者T细胞。

三、关键结果

1. 区分肿瘤反应性CD8+ T细胞与旁观者T细胞

研究发现，肿瘤反应性CD8+ T细胞高表达CXCL13和耗竭相关基因，这些特征使它们能够被准确识别。CXCL13不仅在治疗前的肿瘤中有效，而且在ICB治疗响应的肿瘤中同样表现出色。

2. CXCL13+ T细胞丰度与ICB响应相关

通过分析多个免疫治疗单细胞数据集，研究发现肿瘤内CXCL13+肿瘤反应性CD8+ T细胞的丰度与ICB治疗反应显著相关。响应性肿瘤中这些细胞的丰度明显高于非响应性肿瘤。

3. 肿瘤反应性CD8+ T细胞亚群特征

通过无监督聚类分析，研究识别出肿瘤反应性CD8+ T细胞的四个不同亚群，包括增殖性、终末分化性，以及两个前体样亚群。这些亚群具有独特的基因表达特征，且在不同癌症类型中普遍存在。

4. 不同背景下T细胞的可变响应

研究发现，虽然肿瘤反应性T细胞整体上对ICB治疗有积极响应，但具体响应方式在不同癌症类型、治疗策略及肿瘤部位中存在差异。这些差异可能由肿瘤微环境中的免疫抑制程度决定。

5. 肿瘤反应性CD8+ T细胞的克隆复苏

通过连续配对的肿瘤样本分析，发现肿瘤反应性T细胞克隆不仅可以通过外周血中的新克隆替换得到补充，还可以通过已存在的克隆扩增实现“克隆复苏”。这一现象在不同癌症类型中普遍存在。

6. CD4+ T细胞的时序动态

CD4+ T细胞在接受免疫治疗后的动态变化表明，CXCL13+ CD4+ T细胞在响应性肿瘤中显著增加，且其丰度与治疗反应显著相关。同时，联合测量CXCL13+ CD4+ 和CXCL13+ CD8+ T细胞的丰度可能提供了更准确的免疫治疗响应预测。

四、结论与展望

本研究通过深入分析CXCL13+ T细胞在ICB治疗中的动态变化和功能，为优化免疫治疗策略提供了重要见解。未来的研究将进一步探索这些发现的临床应用潜力，以期提高免疫治疗的疗效和患者的生存率。

五、代码地址

这个类似的图在一些文献中出现，有些时候也被定义成in silico FACS，本质还是用两个维度去划分细胞。类似的代码在作者给出GitHub上都有code，可以学习。

研究团队已经将相关代码和数据上传至GitHub仓库。同时，研究中涉及的TCR分析等关键技术流程也详细记录在代码和文档中。
https://github.com/PaulingLiu/metaICB