研究背景
肥胖症的持续增长已成为一个全球性的公共卫生问题，世界卫生组织(WHO)报告称，全球超过八分之一的人患有肥胖症。目前，全球范围内代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)，以前被称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，随着肥胖的流行而急剧增加，影响了大约25%的世界人口。生活方式干预，如节食和增加体力活动是预防和治疗肥胖和MASLD的主要选择。近年来，功能性食品通过调节肠道菌群、宿主基因表达和代谢活动，改善肥胖及相关并发症的生理和病理反应，引起了越来越多的关注。
越来越多的研究表明，多糖可以通过恢复高脂饮食诱导的（HFDI）肠道菌群失调，调节肉豆蔻烯酸、十五烷酸等代谢物水平、脂肪生成和分解相关基因和蛋白质的表达，有效缓解HFDI肥胖和代谢功能障碍疾病。先前研究证明了广东虫草通过增加拟杆菌和双歧杆菌的相对丰度，促进短链脂肪酸的产生，调节脂质代谢相关基因的表达，显著改善脂肪堆积和肝脏脂肪疾病。然而，广东虫草子实体多糖(CGP)的特性及其对MASLD的影响尚不清楚。
近日，广东省科学院微生物研究所邓旺秋团队在“International Journal of Biological Macromolecules”发表了文章“The “crosstalk” between gut microbiota, metabolites and genes in diet-induced hepatic steatosis mice intervened with Cordyceps guangdongensis polysaccharides”，证明了广东虫草子实体多糖具有显著改善高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病的功效。本研究结果将从“肠道微生物群-代谢物-基因-表型性状”轴上加深我们对大型真菌抗肥胖作用的理解，并为通过饮食干预治疗日益增长的肥胖和非酒精性脂肪肝人群提供关键信息。
研究思路
图1 实验设计
01 CGP可调节肥胖小鼠肠道菌群失调
CGP显著提高了双歧杆菌属和梭菌属的丰度。此外，CGP的干预恢复了高脂肪饮食诱导的Pararevotellaceae 、 Ordoribacteraceae 和Odoribacter的显著减少。结果表明，CGP治疗可调节肠道微生物生态失调。
图2 CGP对HFD诱导的肥胖小鼠微生物失调的影响
02 CGP改变肥胖小鼠胆汁酸的组成，促进胆汁酸的生成
CGP显著提高了胆汁酸的总水平。CGP组TCDCA水平显著降低， 5种胆汁酸(TLCA-3S、DCA-3-OS、3β-HDCA、3β-DCA和IALCA)显著升高。这些结果表明，CGP促进了胆汁酸的排泄，调节了胆汁酸的组成，进一步减少了肝脏组织中胆固醇的积累。
图3 CGP对HFD诱导的肥胖小鼠粪便胆汁酸组成的影响
03 CGP影响肥胖小鼠肝脏代谢物的组成
CGP增加肝脏组织中noladin ether、麦角硫因、睾酮烯酸酯、Val-His-Gly等代谢物的含量。与HFD相比，差异代谢物主要涉及化学致癌作用-受体激活、味觉传导、α -亚麻酸代谢和碳水化合物消化吸收等通路。
图4 CGP对HFD诱导的肥胖小鼠肝脏代谢物的影响
04 CGP影响肥胖小鼠基因表达调控
CGP组与HFD组比较，224个差异基因显著富集到脂肪酸代谢、胆固醇代谢等通路。
图5 CGP对HFD诱导的肥胖小鼠肝脏转录组谱的影响
05 多组学联合分析
非靶代谢+RNA-Seq
采用代谢组学和转录组学联合分析，检验肝组织中差异代谢物与差异基因之间的关联。CGP干预后，Aldhla3(与组氨酸代谢、酪氨酸代谢相关)、Nceh1(与胆汁分泌相关)、Mboat1、Pla2g4b(与甘油磷脂代谢、α -亚麻酸代谢相关)mRNA表达量显著上调;然而，Camkmt(参与赖氨酸降解)、Acod1(参与c5支链二元酸代谢)、Hao2(参与乙醛酸和二羧酸代谢)、Gck(参与淀粉和蔗糖代谢和胰岛素分泌)、Car3(参与氮代谢)和Cyp2b13(参与类固醇激素生物合成)显著下调。
非靶代谢+16S rDNA
CGP具有调节肠道微生物组成和调节代谢的作用，因此作者在属和种水平上对肠道微生物群落与代谢物进行了相关性分析。结果发现，双歧杆菌与6种脂质代谢相关的代谢物以及和胰岛素分泌相关的代谢物显著正相关，与D-allose and glutamine(与ABC转运蛋白和氮代谢相关)和果酸(与赖氨酸降解有关)呈显著负相关。
胆汁酸靶向代谢+16S rDNA
肠道微生物群和胆汁酸之间的相互作用已被证明可以通过调节能量消耗和糖脂代谢来改善肥胖及其相关并发症。因此，作者对肠道菌群与胆汁酸进行相关性分析，检测它们之间的关系。结果发现，在属水平上，双歧杆菌和Odoribacter与LCA-3S呈极显著负相关，与IALCA显著正相关，而IALCA与拟杆菌呈极显著负相关。此外，结果还发现Odoribacter与THCA和GHCA呈显著负相关。
研究结论
本研究分析了广东虫草子实体多糖CGP的特点，证明广东虫草可以改善肠道菌群健康，提高肠道有益菌的丰度；调节胆汁酸组成；改变肝脏代谢物及碳水化合物代谢、能量代谢和氨基酸代谢相关的基因表达，进而改善高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝。该研究为通过饮食干预治疗日益增长的肥胖和非酒精性脂肪肝人群提供理论依据。
