乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年全球新发乳腺癌病例约为230万，发病率超过肺癌，位居全部恶性肿瘤首位！本文将为您总结乳腺癌的治疗策略与基因检测，揭示个性化医疗的重要意义。
乳腺癌的诊疗
早期乳腺癌通常不具备典型症状和体征，因此不易引起患者重视，通常是在体检或乳腺癌筛查时才被发现。以下为乳腺癌的典型体征，多在癌症中期和晚期出现。
🔹 乳腺肿块：80%的乳腺癌患者以乳腺肿块首诊；
🔹 乳头溢液：非妊娠期从乳头流出血液、浆液、乳汁、脓液，或停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者，称为乳头溢液；
🔹 皮肤改变：乳腺癌引起皮肤改变可出现多种体征；
🔹 乳头、乳晕异常：肿瘤位于或接近乳头深部，可引起乳头回缩；
🔹 腋窝淋巴结肿大：隐匿性乳腺癌乳腺体检摸不到肿块，常以腋窝淋巴结肿大为首发症状。
当女性朋友出现这些症状时，可以到医院甲乳科、乳腺外科、普外科、肿瘤科等科室做进一步检查。实际上，在大多数情况下，乳腺癌可以通过触诊检测到肿块。乳腺癌的诊断和鉴别诊断则应当结合患者的临床表现、体格检查、影像学检查、组织病理学等结果。
早中期乳腺癌以手术治疗为主，术后进行辅助治疗可以降低乳腺癌复发风险。对于肿块较大或者有腋窝淋巴结转移的早中期乳腺癌患者，可以考虑采用新辅助治疗，这可以为患者提供全乳切除术或保乳手术的机会。
当乳腺癌发展到晚期，出现了远端转移时，主要以解救治疗为主。根据分子分型可以考虑化疗、内分泌药物、靶向以及免疫药物治疗。
图1. 乳腺癌治疗的不同阶段
乳腺癌分子分型和药物治疗
除了基本的病理检测外，乳腺癌的分子病理检测也非常重要的，指南要求对所有乳腺浸润性癌病灶的ER、PR、HER2、Ki-67等分子指标进行检测，确定乳腺癌的分子分型。
表1.乳腺癌的分子分型和预后
分子亚型直接决定患者后续的用药方案，HER2+患者可通过HER2信号阻断联合化疗药物治疗，雌激素受体阳性患者（Luminal A/B型）既可以考虑化疗药物，又可以通过内分泌阻断和细胞周期阻断治疗，三阴性乳腺癌以化疗为主，基因检测可以指导靶向和免疫治疗。
表2. HER2阳性乳腺癌的分子分型和药物治疗
表3. 三阴性乳腺癌的分子分型和药物治疗
表4. 激素受体阳性乳腺癌的分子分型和药物治疗
注: T.紫杉类，包括多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇；A.蒽环类，包括表柔比星、呲柔比星、多柔比星；C.环磷酷胺；Cb.卡铂；H.曲妥珠单抗；P帕妥珠单抗；TKI: 酪氨酸激酶抑制剂；AI：芳香化酶抑制剂；OFS：卵巢抑制剂；TAM：他莫昔芬
乳腺癌基因检测的必要性
基于乳腺癌临床实践及药物研发现状，指南推荐乳腺癌患者进行全面的基因检测，这能为患者带来切实的临床获益，基因检测在早中期和晚期乳腺癌中具有不同的意义。
01早中期乳腺癌基因检测的意义
保乳还是全切？对侧乳房是否切除？是否需要新辅助治疗？是否可以免除术后化疗？如何选择靶向/免疫药物来进行辅助或新辅助治疗？这些都是早中期乳腺癌患者手术治疗过程中会遇到的问题，早中期乳腺癌基因检测的意义如下：
🔹 辅助手术决策：BRCA胚系突变的患者保乳术后局部复发风险增加，对侧乳腺癌风险增加，可以行全乳切除术和预防性对侧乳腺切除术；
🔹 指导新辅助/辅助治疗：HER2-、ER+的浸润性乳腺癌患者术后可检测乳腺癌21基因，判断复发风险，指导术后化疗；HER2-的胚系BRCA（gBRCA）突变患者术后可接受奥拉帕利维持治疗；PD-L1 CPS≥20的患者可接受新辅助免疫治疗；HRD和TMB可作为乳腺癌新辅助化疗疗效的标志物；
🔹 评估遗传风险：肿瘤家族史和基因致病性遗传突变是乳腺癌高危风险因素，乳腺癌高危风险女性可行BRCA1/2基因检测，同时可检测 CDH1、PTEN、STK11、TP53、ATM、CHEK2、PALB2、NBN、NF1 等乳腺癌易感基因。检测出易感基因突变的患者可以通过定期筛查、药物干预、手术切除等手段干预；
🔹 预测复发风险：基于ctDNA的MRD检测能够预测术后的复发风险，并提示新辅助治疗的疗效。
表5. 早中期乳腺癌需要检测的基因和临床意义
02晚期乳腺癌基因检测的意义
晚期乳腺癌患者是否能接受免疫治疗？三阴性乳腺癌是否有靶向用药的机会？抗HER2治疗耐药如何选择后续方案？这些都是晚期乳腺癌患者综合治疗过程中会遇到的问题，晚期乳腺癌基因检测的意义如下：
🔹 指导靶向免疫治疗：HER2-患者BRCA和HRD基因检测指导PARP抑制剂和铂类化疗，TMB和MSI以及PD-L1指导免疫治疗，NTRK融合指导拉罗替尼和恩曲替尼治疗，RET融合指导塞普替尼治疗；
🔹 提示预后及耐药原因，寻找新的治疗靶点：HER2+患者HER2突变、PIK3CA突变或PTEN缺失提示耐药，可考虑mTOR抑制剂依维莫司；HR+患者ESR1突变、FGFR扩增、RB1缺失、PIK3CA突变等提示耐药，ESR1突变可考虑艾拉司群，PIK3CA突变可考虑Alpelisib + 氟维司群；BRCA基因回复突变提示PARP抑制剂耐药；TP53/MYC共突变的乳腺癌患者有更差的RFS和OS；
🔹 评估遗传风险：肿瘤家族史和基因致病性遗传突变是乳腺癌高危风险因素，乳腺癌高危风险女性可行BRCA1/2基因检测，同时可检测 CDH1、PTEN、STK11、TP53、ATM、CHEK2、PALB2、NBN、NF1 等乳腺癌易感基因。检测出易感基因突变的患者可以通过定期筛查、药物干预、手术切除等手段干预；
🔹 全程管理：ctDNA检测写入指南，动态监测套餐可助力患者的全程管理，监控疗效和提示耐药。
表6. 晚乳腺癌需要检测的基因和临床意义
总之，基因检测是分子分型诊断、遗传风险预测、疗效监测、耐药提示以及治疗方案选择的重要手段，基因检测对乳腺癌患者的分子病理诊断、靶向药物选择以及治疗模式优化具有重要意义。
参考文献：
1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) Breast Cancer Version 1.2023
3. 乳腺癌诊疗指南 （2022版）
4. 晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识（2021版）
5. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）
6. 中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）
