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研究背景

人类乳头瘤病毒(HPV)是最常见的性传播感染，影响全球3亿人以上。

虽然大多数感染像得了场“感冒”一样被免疫系统清除，或保持在无症状或潜伏状态，但致癌(高危)HPV株(如最明显的HPV16和18型)会导致宫颈鳞状上皮内病变[低级别(LSIL)和高级别(HSIL)]和宫颈癌(SCC)，以及很大一部分(~50%)阴道/外阴癌。总体而言，HPV感染约占全球癌症负担的5%，估计每年新发病例为55万例。HPV感染持续数年或数十年，表明病毒已经进化出许多机制来逃避先天和获得性免疫反应。

人类阴道生态系统的微生物多样性较低，主要由少数几种乳酸杆菌(主要是卷曲乳杆菌、詹氏乳杆菌和惰性乳杆菌)组成。细菌性阴道病(BV)是育龄妇女常见的阴道疾病，其特点是以阴道加德纳氏菌和其他厌氧细菌(如阴道阿托巴氏菌、普雷沃氏菌等)为主的细菌取代了占主导地位的乳酸杆菌。虽然50%以上的BV妇女没有症状，但这种微生态失衡可在临床上表现为阴道分泌物、线索细胞的存在(细胞学检查发现)以及与厌氧菌产生挥发性胺有关的“鱼腥味”。

三十年的流行病学研究报告证明，性伴侣的多样性、阴道冲洗和吸烟等是感染BV的危险因素。然而，这些因素本身都不能可靠地解释这种情况的流行，BV的病因仍不清楚。阴道菌群的失衡很可能是多因素的，涉及外部因素、构成阴道内源性微生物群的不同种类的细菌和宿主粘膜之间的复杂相互作用。BV还增加了早产以及妇科并发症的风险，如子宫内膜炎、子宫炎和术后盆腔感染。

此外，微生态失衡（乳杆菌丰度低）导致阴道pH值升高和过氧化氢水平降低，促进了细菌(例如沙眼衣原体和淋病奈瑟菌)和病毒(例如单纯疱疹病毒2型、艾滋病毒和HPV病毒)等性传播病原体的获得。通过厌氧微生物的唾液酸酶活性使保护性粘液屏障的降解也可能导致下生殖道感染的易感。

研究结果

HPV感染后女性阴道菌群改变已经被公认，但是其中具体发挥作用的机制并未被揭示。来自比利时的科学家通过6000人的大型回顾性队列研究发现，HPV阳性患者的3年BV持续率为50.1%，而非感染者为41%。

结合K14-HPV16转基因小鼠模型，科学家们发现了HPV病毒导致阴道菌群改变的潜在机制，发现HPV中的癌蛋白E7作用于宿主细胞，极大地抑制了宿主防御肽的表达，并通过免疫调控机制，促进乳酸杆菌存活的宿主防御肽被裂解、内化并用作氨基酸来源。改变阴道菌群并促进局部癌变。本研究为进一步寻找HPV感染干预的靶点具有重要的作用。

HPV infection alters vaginal microbiome through down-regulating host mucosal innate peptides used by Lactobacilli as amino acid sources

02-28, doi: 10.1038/s41467-022-28724-8

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