多肽合成 -- 液相合成（liquid-phase peptide synthesis (LPPS)）

液相合成的定义

液相合成（Solution Synthesis）是指在液体介质中进行的化学合成反应，是化学合成中一种基本且重要的方法。它涉及到将反应物溶解在溶剂中，在一定的温度、压力和其他反应条件下进行化学反应，从而生成所需的产品。液相合成广泛应用于有机合成、无机合成和纳米材料的制备等多个领域。

液相合成的常见方法及应用

一、液相沉淀法

液相沉淀法是通过在溶液中添加沉淀剂，使目标产物从溶液中沉淀出来的技术。常见的方法包括直接沉淀法、共沉淀法和均匀沉淀法。

1、直接沉淀法：通过向含有金属离子的溶液中加入沉淀剂，使目标产物直接沉淀。例如，制备MgO纳米颗粒可以通过MgCl2·6H2O和NH3·H2O反应，得到球状立方晶型的MgO沉淀，平均粒径为62nm。

2、共沉淀法：在同一溶液中加入多种反应物和沉淀剂，使多个组分同时沉淀。例如，制备BaTiO3纳米颗粒，可以通过将Ba(OC3H7)2和Ti(OC5H11)4溶于异丙醇中，加水分解得到沉淀，再经过滤、洗涤和高温热分解得到产物。

3、均匀沉淀法：通过调节溶液的pH值或其他参数，使沉淀均匀生成，防止局部浓度过高导致颗粒大小不均。例如，制备ZrO2纳米颗粒时，通过调节pH值和沉淀处理工艺，可以控制颗粒的均匀性和分散性。

应用

液相沉淀法常用于制备高纯度、粒度均匀的纳米颗粒，广泛应用于功能陶瓷、催化剂和电子材料等领域。

二、溶胶-凝胶法（Sol-Gel 法）

溶胶-凝胶法是通过前驱体溶液（通常是金属醇盐）的水解和缩聚反应，逐步形成溶胶、凝胶，最终经过热处理得到目标产物的过程。该方法可以在较低温度下实现材料的合成，适合制备氧化物和复合氧化物材料。

水解反应：前驱体在水中进行水解反应，形成不稳定的羟基化合物。

缩聚反应：羟基化合物之间发生缩聚反应，形成三维网络结构的凝胶。老化和干燥：凝胶经过老化增强结构稳定性，随后进行干燥去除溶剂。

热处理：通过热处理（如煅烧）去除有机残留物，得到所需的纳米材料。

应用

溶胶-凝胶法特别适合制备结构均匀、纯度高的纳米材料，如ZrO2、TiO2等，在光学、电学和催化领域有广泛应用。

三、水热法

水热法是在高压反应釜中，以水为溶剂，在高温高压下进行化学反应，从而合成目标产物。该方法可以提供特殊的反应条件，促进某些难溶物质的形成。

反应条件：通常在自生压力下，温度范围从100℃到几百摄氏度不等。

产物形成：通过控制反应时间和温度，可以使产物以纳米颗粒、纳米线等形式生长。

应用

水热法广泛应用于合成氧化物、硫化物等纳米材料，如ZrO2、TiO2纳米颗粒，具有良好的光电性能和热稳定性。

四、溶剂热法

溶剂热法类似于水热法，但使用的是有机溶剂或其他无机溶剂代替水。通过改变溶剂的极性和沸点，可以调节产物的形貌和晶相。

溶剂选择：根据目标产物的特性和所需形貌选择适宜的溶剂。

反应条件：高温高压环境下进行反应，促使前驱体溶解和重新结晶。

应用

溶剂热法适用于合成各种复杂结构的纳米材料，如CdS、In2S3等硫化物纳米颗粒，具有广泛的应用前景。

五、微乳液法

微乳液法是利用表面活性剂在油水界面形成的稳定微小反应场所，进行化学反应。该方法可以实现纳米尺度的高度均匀和可控合成。

微乳液形成：通过表面活性剂的作用，形成稳定的油包水或水包油微乳液。

反应进行：在微小的反应场所中，反应物高度分散，反应更加均匀。

应用

微乳液法适合制备高度分散的纳米颗粒，如磁性材料、催化剂等。

液相合成的优缺点

一、优点

1反应条件温和易控 ：液相合成过程中的反应条件相对温和。在大多数情况下，反应温度、压力等条件不需要像一些气相反应或者高温固相反应那样极端。例如许多有机液相合成反应可以在常温常压到一定限度的温和加热（如低于100℃）和稍高于常压的压力下进行。而且对于反应条件的控制较为容易，能够对溶剂类型、反应物浓度、酸碱度（pH值）等进行方便的调节。例如在多肽液相合成中，可以利用溶剂调节反应过程中的各种中间态物质的稳定性，而且方便地增减反应物浓度以控制反应方向是朝向目标产物生成的方向进行，同时精确的pH值调控还可以影响各个氨基酸之间的连接反应的活性，避免不必要的副反应，如防止氨基酸消旋化。

2反应物混合均匀 ：由于液相体系中各反应物分子或离子处于同一液相溶剂中，可以实现均匀混合。这种均匀混合使得反应物分子之间的有效碰撞概率增加，有利于反应的快速进行，尤其是对于一些需要精确匹配反应比例的多组分反应更为重要。例如在复杂有机化合物（如多环芳烃类衍生物等）合成时，往往需要多个不同的反应物分子按照特定比例进行反应，如果这些反应物混合不均匀，将导致某些反应物局部过量或者不足，从而产生副产物或者降低目标产物的产率。但在液相体系下，只要充分搅拌或者选择合适的溶剂体系，就能够最大程度地实现反应物的均匀混合，保证反应有效地进行。

3适合多种物质合成 ：液相合成适用于多种类型物质的合成，无论是有机化合物、无机化合物甚至是一些生物活性物质（如多肽等）。对于有机化合物而言，液相反应中的常见反应类型（如加成反应、取代反应、缩合反应等）可以方便地进行操作，能够合成从简单的小分子有机物（如乙醇、乙酸乙酯等）到复杂的有机大分子（如蛋白质的模拟物、特定结构的药物分子等）。在无机化合物合成方面，像钛酸钡、氮化碳等材料利用液相合成实现了从原料到最终产品的良好合成转化。同时像多肽这种生物活性物质的合成也可以采用液相反应方法，并且有多种成熟的液相合成工艺模板可供选择，如基于特定的缩合剂的多肽液相合成等。

4中间产物易处理 ：液相合成过程中每个步骤的中间产物通常可以进行提纯、分析等操作。这在一些复杂目标产物长链合成时非常重要，因为可以对每一步中间体的结构、纯度进行验证以确保整个合成过程朝着目标产物的方向准确无误地进行。例如在化工合成中，可以采用各种常规的分离提纯技术（如蒸馏、萃取、色谱分离等）来处理液相合成过程中的中间产物。对于肽链的合成而言，这种中间产物可纯化的优势可以保证每一步氨基酸连接反应的正确性，避免合成错误的肽链序列。

二、缺点

1、溶剂处理复杂 ：液相合成需要使用溶剂，而溶剂的存在就带来了一些后续需要处理的复杂问题。首先，溶剂的选择需要考虑多个方面的因素，如果溶剂选择不当可能会影响反应产率、选择性等。

2、反应规模扩展受限 ：大规模的液相反应往往需要大型的反应容器设备，对于设备的材质（需要耐腐蚀、耐高温高压等）、结构设计（良好的传热、传质性能）等要求很高。大规模反应时的传热、传质过程难以像小规模反应那样高效地控制。

3、产物分离纯化有挑战 ：液相合成中间产物的分离纯化相对方便，但是最终产物从液相体系中的分离纯化也存在很多挑战。尤其是当反应产物和溶剂之间的物理化学性质较为接近时，传统的分离方法（如精馏、重结晶等）可能难以实现高效的分离。另外在液相合成中可能生成多种复杂的副产物，这些副产物与目标产物的分离也是一个难题，需要利用复杂的、多级的分离技术（如联合使用多种色谱技术）才可能实现。