JAMA | 多中心临床试验也用RCS方法分析，卒中患者强化血压管理更有利用康复

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2023年9月，外国学者在《JAMA》（一区，IF=120.7）发表题为：" Intensive vs Conventional Blood Pressure Lowering After Endovascular Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke: The OPTIMAL-BP Randomized Clinical Trial" 的研究论文。

2020年6月至2022年11月，在韩国19个卒中中心进行了多中心、随机、开放标签的盲法终点评估试验（最终随访时间为2023年3月8日）。该研究包括306例接受EVT治疗的大血管闭塞急性缺血性卒中患者，改良脑梗死溶栓评分为2b或更高（部分或完全再灌注）。结果表明，在EVT再灌注成功的急性缺血性卒中大血管闭塞患者中，与常规血压管理相比，强化血压管理24小时导致3个月时功能独立的可能性更低。这些结果提示急性缺血性脑卒中EVT成功后应避免强化血压管理。

摘要与主要结果

一、摘要

目的：急性缺血性卒中患者血管内取栓（EVT）成功再灌注后的最佳血压（BP）控制尚不清楚。确定再灌注成功后24小时内强化血压管理是否比常规血压管理对EVT患者有更好的临床效果。

方法：2020年6月至2022年11月，在韩国19个卒中中心进行了多中心、随机、开放标签的盲法终点评估试验（最终随访时间为2023年3月8日）。该研究包括306例接受EVT治疗的大血管闭塞急性缺血性卒中患者，改良脑梗死溶栓评分为2b或更高（部分或完全再灌注）。参与者被随机分配接受强化血压管理（收缩压目标<140 mm Hg;n = 155）或常规治疗（收缩压目标140-180 mm Hg;n = 150），在入组后24小时。主要结局为3个月时的功能独立性（修正Rankin量表评分0-2）。主要安全结局是36小时内出现症状性脑出血，3个月内与指数卒中相关的死亡。

结果：根据数据和安全监测委员会的建议，该试验提前终止，该委员会注意到安全问题。在306例随机患者中，305例被确认符合条件，302例（99.0%）完成了试验（平均年龄73.0岁;122名女性[40.4%]）。强化管理组实现功能独立的比例（39.4%）低于常规管理组（54.4%），风险差异显著（-15.1% [95% CI， -26.2%至-3.9%]），校正优势比（0.56 [95% CI, 0.33-0.96]);P =0.03）。强化组症状性脑出血发生率为9.0%，常规组为8.1%（风险差1.0% [95% CI， -5.3% ~ 7.3%];校正优势比为1.10 [95% CI, 0.48-2.53];P =0.82）。3个月内与指数卒中相关的死亡发生在强化组的7.7%和常规组的5.4%（风险差，2.3% [95% CI， -3.3%至7.9%];校正优势比为1.73 [95% CI, 0.61-4.92];P =0.31）。

结论：在EVT再灌注成功的急性缺血性卒中大血管闭塞患者中，与常规血压管理相比，强化血压管理24小时导致3个月时功能独立的可能性更低。这些结果提示急性缺血性脑卒中EVT成功后应避免强化血压管理。

二、研究结果

1.患者

从2020年6月18日至2022年11月29日，306名参与者被纳入并随机分为强化管理组（n=155）和常规管理组（n=151）。常规治疗组的4名患者被排除在主要分析之外，原因是随机化后立即撤回同意（n=1）、24小时内转移（n=2）以及1个月后失去随访（n=1）。由于图1所示的原因，排除了18名患者后，按方案分析包括288名患者。

2.基线特征

两组患者的基线人口学、临床和影像学特征相似。平均年龄为73.0岁（SD, 11.5），其中40.4%为女性。EVT前NIHSS平均评分为13 （SD, 6）。98例（32.5%）患者在EVT前静脉注射组织型纤溶酶原激活剂。从症状发作到再灌注的中位时间为418.5分钟（IQR, 254-764分钟），从发病到随机化的中位时间为480分钟（IQR, 315-820分钟）。颅内支架或血管成形术在强化治疗组占25.2%，在常规治疗组占21.1%。所有患者均在清醒镇静下行EVT。

3.主要疗效结果

强化管理组在3个月时实现功能独立的患者比例（39.4%）显著低于常规管理组（54.4%），显著的风险差异为-15.1%（95%CI，-26.2%至-39.9%），调整后的OR为0.56（95%CI，0.33-0.96；P=0.03）（表2和图2）。

4.主要安全结果

强化治疗组（9.0%）和常规治疗组（8.1%）的症状性脑出血发生率没有显著差异，也没有显著的风险差异（1.0%[95%CI，-5.3%-7.3%]；调整OR，1.10[95%CI；0.48-2.53]；P=0.82），强化治疗组和常规治疗组3个月内与指数中风相关的死亡率分别为7.7%和5.4%，没有显示出显著的风险差异（2.3%[95%CI，-3.3%-7.9%]；调整OR，1.73[95%CI；0.61-4.92]；P=0.31）（表2）。

5.次要结果

mRS转移分析还显示，强化管理组的得分明显低于常规管理组。mRS评分有利变化的调整OR为0.65（95% CI, 0.43-0.97;P = 0.04）。强化治疗组的恶性脑水肿发生率显著高于强化治疗组（校正OR为7.88 [95% CI,1.57-39.39];P = 0.01）。然而，24小时NIHSS评分、24小时优秀恢复率、24小时成功再灌注率、1个月功能独立性或3个月EQ-5D-3L评分均无显著差异（表2）。

6.BP测量

入组时，强化管理组的平均收缩压为155.2毫米汞柱（标准差，13.4毫米汞柱），常规管理组为154.8毫米汞柱。与常规治疗组相比，强化治疗组24小时平均收缩压（129.2 mm Hg[SD，7.7 mm Hg]vs 138.0 mm Hg[SD，13.6 mm Hg]P＜0.001）和24小时平均舒张压（72.0 mm Hg[SD，8.1 mm Hg]vs 77.0 mm Hg[SD，9.9 mm Hg]；P＜0.001）显著降低。24小时内SBP的组间平均差异为−9.6 mm Hg（95%CI，−12.2至−6.9 mm Hg；P<0.001），而24小时内DBP的组内平均差异为–5.5 mm Hg（95%CI，−7.6至−3.3 mm Hg；P<0.001）（图3；附录3中的表3）。

强化管理组（收缩压<140毫米汞柱）在目标收缩压范围内花费的时间比率为83.0%，常规管理组（SBP 140-180毫米汞柱，42.1%）。SBP低于180毫米汞柱的时间在强化管理组为99.6%，在常规管理组为99.5%。与常规管理组相比，强化管理组血压下降事件（任何收缩压<100 mm Hg的事件）发生的频率更高（29.7% vs17.3%;P = 0.02）。然而两组间血压过高事件（SBP>180 mm Hg的任何事件）的发生率没有显著差异（3.9%vs 9.3%；P=0.09）。静脉降压药物在强化治疗组中的使用频率高于常规治疗组（74.2%vs 18.7%；P<0.001）。在常规治疗组的26名患者中，出现低血压事件2例（7.7%）接受静脉滴注降压药物。另一方面，在强化管理组中，46名患者中有35名（76.1%）接受了静脉注射降压药物（补充3中的表3）。

7.按方案分析

除EQ-5D-3L评分外，每个方案的分析结果与主要分析结果一致。强化管理组在3个月时功能独立的几率低于常规管理组，调整OR为0.52（95%CI，0.30-0.90；P=0.02）。症状性脑出血的发生率在强化管理组（8.1%）和常规管理组（7.9%）之间没有显著差异（P=0.93）。类似地，3个月内与指数中风相关的死亡率没有显著差异（强化管理组为8.1%，常规管理组为5.0%；P=0.36）。mRS移位分析显示强化管理组的得分更差（校正OR，0.62[95%CI，0.41-0.95]；P=0.03）。强化管理组EQ-5D-3L的平均得分为0.51（SD，0.43），显著低于常规治疗组（0.64[SD，0.39]；P=0.04）。恶性脑水肿在强化治疗组中更常见（校正OR，6.01[95%CI，1.19-30.27]；P=0.03）（补充3中的表4）。

8.分组分析和敏感性分析

就功能独立性的结果而言，在任何预先确定的亚组中都没有观察到统计学上显著的相互作用。此外，所有阶层的点估计都有利于传统管理（补充资料3中的图1）。

在事后影像学分析中，两组在闭塞部位、ASPECTS分析、改良Tan侧支评分、立即再灌注和24小时再灌注率方面无显著差异。MRI检查(n = 283)或CT检查(n = 17)，强化管理组53.5%、常规管理组52.3% (P =0.93)发现脑出血。2型实质血肿在强化治疗组(11.0%)和常规治疗组(11.3%;P = 0.90)。两组间中位梗死体积差异无统计学意义(强化管理组为18.6 mL [IQR, 6.7 ~ 62.6 mL]，常规管理组为17.1 mL [IQR, 5.4 ~ 40.9 mL];P =0.11)(附录3表5)。

考虑到招生地点影响的事后分析与主要分析基本一致。然而，它在1个月时的功能独立性和EQ-5D-3L评分方面显示出统计学上的显著差异。与传统管理组相比，强化管理组在1个月时表现出较低的功能独立性（调整后OR，0.65[95%CI，0.49-0.87]；P=0.003）和较差的EQ-5D-3L评分（调整后β，-0.08[95%CI，−0.16至−0.01]；P=0.04）（补充3中的表6）。

在另一项事后探索性分析中，限制性三次样条曲线显示，在强化管理组中，平均24小时收缩压与依赖或死亡结果（mRS评分3-6）之间存在反向J型关联，这与较低的平均24小时SBP与依赖或死亡结果之间的关系一致。然而，在传统治疗组中，平均24小时收缩压与依赖或死亡结果之间存在线性相关性，表明平均24小时舒张压越高，结果越差（补充3中的图2）。

设计与统计学方法

一、研究设计

P（Population）参与者：2020年6月至2022年11月，在韩国19个卒中中心进行了多中心、随机、开放标签的盲法终点评估试验（最终随访时间为2023年3月8日）。该研究包括306例接受EVT治疗的大血管闭塞急性缺血性卒中患者，改良脑梗死溶栓评分为2b或更高（部分或完全再灌注）。

E（exposure）暴露因素：接受强化血压管理或常规治疗。

O（outcome）结局：主要结局为3个月时的功能独立性（修正Rankin量表评分0-2）。主要安全结局是36小时内出现症状性脑出血，3个月内与指数卒中相关的死亡。

S（Study design）研究类型：多中心、随机、盲法的随机对照试验。

二、统计方法

1.主要分析在所有随机分配的患者中进行了评估，这些患者提供了同意书，但在血压控制前撤回知情同意书、未接受分配的治疗或在3个月前失去随访的患者除外。按方案分析包括接受指定治疗且无重大方案偏差的患者。缺失的数据被排除在分析之外。对主要结果进行二元逻辑回归分析，治疗效果以OR表示，CI为95%。此外，还计算了95%置信区间的风险差异。使用多变量逻辑回归分析计算调整后的OR，该分析根据年龄、性别、从中风发作到随机化的时间以及EVT前的NIHSS评分进行了调整。对于次要结果，使用有序逻辑回归分析来计算代表mRS评分变化的常见OR。对24小时时的NIHSS评分和EQ-5D-3L评分进行线性回归分析。一项事后分析考虑了注册地点的影响，并使用混合效应模型进行，将该地点视为随机效应。统计分析计划（补充2）中提供了详细的统计分析。

2.在预先指定的亚组中对主要结果进行亚组分析。在逻辑回归分析中，我们在各组（强化或常规管理）和不同亚组（年龄、性别等）之间进行了相互作用测试，以确定该组对3个月mRS评分的影响是否因亚组而异。使用逻辑回归模型评估各亚组治疗效果的同质性。为了显示24小时内的平均SBP与依赖或死亡结果之间的关系，我们进行了一个后hoc3-knot限制三次样条曲线分析。所有的P值都是双尾的，并且在P<0.05时差异被认为是显著的。次要终点分析的结果被认为是探索性的，因为多次比较可能产生I型错误。使用SAS 9.4版（SAS Institute Inc）和R 4.1.3版（R Foundation）进行统计分析。